一种黄连素合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种黄连素合成工艺，合成路线如下：以邻苯二酚和二氯甲烷为原料，二甲亚砜为溶剂，合成胡椒环。胡椒环通过ViLsmeiar甲酰化法合成胡椒醛。胡椒醛通过Henry反应硝基化生成β‑硝基‑3,4‑二氧次甲基苯乙烯。β‑硝基‑3,4‑二氧次甲基苯乙烯通过克莱门森还原生成胡椒乙胺。胡椒乙胺与2,3‑二甲氧基苯甲醛缩合再还原生成N‑2,3‑二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐。N‑2,3‑二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐在乙二醛、甲酸、硫酸铜条件下环化成盐酸黄连素。本发明专利技术的合成路线，避免了氰化反应，降低了毒性。采用锌汞齐代替H2Ni和LiAlH4，大大降低成本，减少工艺难度，提高产品收率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物有机合成领域，具体涉及一种黄连素合成工艺。
技术介绍
黄连素是一种重要的生物碱，是我国应用很久的中药。可从黄连、黄柏、三颗针等植物中提取。它具有显著的抑菌作用。常用的盐酸黄连素又叫盐酸小檗碱，黄连素能对抗病原微生物，对多种细菌如痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等都有抑制作用，其中对痢疾杆菌作用最强，常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。临床主要用于治疗细菌性痢疾和肠胃炎，它副作用较小。1980年国家医药管理总局出版的全国原料药工艺汇编中也详细报道了黄连素的合成。但这些方法的制备步骤路线非常长，导致生产成本高、产品收率低下。公开号为CN1312250A的中国专利申请公开了一种黄连素及其盐类的制备方法，该专利技术中采用儿茶酚为起始原料，经成环反应得到胡椒环，经氯氰化反应得到胡椒乙腈，经缩合、催化、氢化得到缩合物盐酸盐，经环合反应得到黄连素粗品，经碱化、成盐得到盐酸黄连素。该方法中，采用儿茶酚为起始原料，明显降低了合成路线，但存在氰化反应，毒性大，对操作人员及环境造成危害。
技术实现思路
本专利技术目的是一种黄连素合成工艺，解决原有的黄连素合成工艺成本高，工艺难度大，产率低即毒性大的问题。本专利技术的技术方案为：一种黄连素合成工艺，合成路线如下：进一步地，式Ⅰ到式Ⅱ为在碱性条件下，以邻苯二酚和二氯甲烷为原料，二甲亚砜为溶剂，在95-120℃，合成胡椒环。进一步地，式Ⅱ到式Ⅲ为胡椒环通过ViLsmeiar甲酰化法合成胡椒醛。进一步地，式Ⅲ到式Ⅳ为胡椒醛通过Henry反应硝基化生成β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯。进一步地，式Ⅳ到式Ⅴ为β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯通过克莱门森还原生成胡椒乙胺。进一步地，式Ⅴ到式Ⅵ为胡椒乙胺与2,3-二甲氧基苯甲醛缩合再还原生成N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐。进一步地，式Ⅵ到式Ⅶ为N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐在乙二醛、甲酸、硫酸铜条件下环化成盐酸黄连素。具体地，合成路线为：a、首先以邻苯二酚和二氯甲烷为原料，在NaOH条件下，二甲亚砜为溶剂，在95-120℃，合成胡椒环；b、胡椒环与二甲基甲酰胺在POCl3条件下发生甲酰化合成胡椒醛；c、胡椒醛与硝基甲烷在醋酸钠、95％乙醇、盐酸甲胺条件下发生Henry反应硝基化生成β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯；d、β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯在95％乙醇溶液中被锌汞齐还原成胡椒乙胺；e、胡椒乙胺与2,3-二甲氧基苯甲醛在兰尼镍、H2条件下缩合氢化生成N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐或胡椒乙胺与2,3-二甲氧基苯甲醛在Pd/C甲酸铵、甲酸条件下在45-60℃反应生成N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐；f、N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐在乙二醛、甲酸、硫酸铜条件下环化成盐酸黄连素。本专利技术的核心在于：胡椒环通过胡椒环通过ViLsmeiar甲酰化法合成胡椒醛，胡椒醛通过Henry反应硝基化生成β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯，β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯通过克莱门森还原生成胡椒乙胺。上述步骤避免了氰化反应步骤，而且采用锌汞齐代替H2Ni和LiAlH4，可降低工艺难度，节约成本。本专利技术与现有技术相比具有如下优点：1、本专利技术的合成路线，避免了氰化反应，降低了毒性。2、本专利技术在硝基化合物制备中加入醋酸钠、盐酸甲胺，使反应处于合适的pH环境，便于硝化进行，在硝基化合物还原反应中，采用锌汞齐代替H2Ni和LiAlH4，大大降低成本，减少工艺难度，提高产品收率。具体实施方式一种黄连素合成工艺，合成路线如下：式Ⅰ到式Ⅱ为在碱性条件下，以邻苯二酚和二氯甲烷为原料，二甲亚砜为溶剂，在95-120℃，合成胡椒环。式Ⅱ到式Ⅲ为胡椒环通过ViLsmeiar甲酰化法合成胡椒醛。式Ⅲ到式Ⅳ为胡椒醛通过Henry反应硝基化生成β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯。式Ⅳ到式Ⅴ为β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯通过克莱门森还原生成胡椒乙胺。式Ⅴ到式Ⅵ为胡椒乙胺与2,3-二甲氧基苯甲醛缩合再还原生成N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐。式Ⅵ到式Ⅶ为N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐在乙二醛、甲酸、硫酸铜条件下环化成盐酸黄连素。实施例a、首先以邻苯二酚和二氯甲烷为原料，在NaOH条件下，二甲亚砜为溶剂，在95-120℃，合成胡椒环；b、胡椒环与二甲基甲酰胺在POCl3条件下发生甲酰化合成胡椒醛；c、胡椒醛与硝基甲烷在醋酸钠、95％乙醇、盐酸甲胺条件下发生Henry反应硝基化生成β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯；d、β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯在95％乙醇溶液中被锌汞齐还原成胡椒乙胺；e、胡椒乙胺与2,3-二甲氧基苯甲醛在兰尼镍、H2条件下缩合氢化生成N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐或胡椒乙胺与2,3-二甲氧基苯甲醛在Pd/C甲酸铵、甲酸条件下在45-60℃反应生成N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐；f、N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐在乙二醛、甲酸、硫酸铜条件下环化成盐酸黄连素。其中，c步骤的详细方法为：在室温下将2000g胡椒醛、5000ml硝基甲烷、410g醋酸钠、410g盐酸甲胺置反应釜中溶解，搅拌2小时，反应完成后，停止反应，加30000nl水，置于分液皿中，每次加入20000ml二氯甲烷萃取3次，有机相用硫酸镁干燥，滤去干燥剂，蒸馏回收溶剂，得黄色结晶，用无水乙醇重结晶，80℃以下干燥得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯2330g，产率91％，mp：152-155℃。d步骤的详细方法为：2330g的β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯、83000ml95％乙醇置于刚制好的锌汞齐中，室温下搅拌，一次加入2300ml浓盐酸，温度自行上升至60-70℃，然后室温下搅拌1.5h，反应物变成无色，减压蒸出乙醇，剩大约15000ml，过滤出去锌渣，冷却，用氨水中和碱性pH8-9，用氯仿萃取3次，水洗一次，有机相用硫酸镁干燥过滤，蒸出氯仿，得黄色油状物，加10％无水盐酸-乙醇中和至中性，有白色晶体析出，抽滤，滤饼用少量乙醚洗涤，干燥，得到胡椒乙胺盐酸盐1048.5g，产率54％、mp：153-155℃。以上所述实施例仅表达了本申请的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请技术方案构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种黄连素合成工艺，其特征在于，合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种黄连素合成工艺，其特征在于，合成路线如下：2.根据权利要求1所述的一种黄连素合成工艺，其特征在于，式Ⅰ到式Ⅱ为在碱性条件下，以邻苯二酚和二氯甲烷为原料，二甲亚砜为溶剂，在95-120℃，合成胡椒环。3.根据权利要求1所述的一种黄连素合成工艺，其特征在于，式Ⅱ到式Ⅲ为胡椒环通过ViLsmeiar甲酰化法合成胡椒醛。4.根据权利要求1所述的一种黄连素合成工艺，其特征在于，式Ⅲ到式Ⅳ为胡椒醛通过Henry反应硝基化生成β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯。5.根据权利要求1所述的一种黄连素合成工艺，其特征在于，式Ⅳ到式Ⅴ为β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯通过克莱门森还原生成胡椒乙胺。6.根据权利要求1所述的一种黄连素合成工艺，其特征在于，式Ⅴ到式Ⅵ为胡椒乙胺与2,3-二甲氧基苯甲醛缩合再还原生成N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐。7.根据权利要求1所述的一种黄连素合成工艺，其特征在于，式Ⅵ到式Ⅶ为N-2,...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐成贵，
申请(专利权)人：佑华制药乐山有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51