苯并咪唑衍生物作为ERBB酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症制造技术

本文中提供例如式I的苯并咪唑衍生物，和其医药组合物。本文中还提供使用其治疗、预防或改善增生性疾病的一或多种症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请案的交叉参考本申请案要求2014年3月20日申请的美国临时申请案第61/968,225号的优先权的权利，其披露内容以全文引用的方式并入本文中。
本文中提供苯并咪唑衍生物和其医药组合物。本文中还提供使用其治疗、预防或改善增生性疾病的一或多种症状的方法。
技术介绍
在人类受体酪氨酸激酶超家族中，ERBB家族包含四个成员：ERBB1(表皮生长因子受体或EGFR)、ERBB2(HER2)、ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。ERBB受体共有整体类似的结构，其具有配位体结合胞外域、单一跨膜结构域和细胞内激酶结构域，其在ERBB1、HER2和ERBB4中具有活性，但在ERBB3中具有缺陷性。已鉴别ERBB1、ERBB3和ERBB4但非HER2的胞外域的配位体的不同阵列。配位体结合可诱导受体中的构形变化以形成均二聚和杂二聚。在无配位体结合情况下，HER2的细胞外域已按与其它配位体活化ERBB成员类似的构形固定，使其成为用于其它配位体结合ERBB的优选二聚搭配物。二聚受体活化内源性激酶活性，引起细胞质尾区处酪氨酸的磷酸化。ERBB受体的激酶效能、磷酸化位点和受质特异性不同。磷酸化酪氨酸充当对接位点以募集下游效应子和活化细胞内信号传导路径的多重级联，包括抗凋亡/存活PI3K/AKT和促细胞分裂RAS/RAF/MEK/ERK路径。在正常细胞中，ERBB受体的活性受严格控制以调节不同细胞过程，如生长、增殖、发育和分化、存活和细胞凋亡、细胞形状和粘着、迁移和血管生成。雅登(Yarden)等人,自然分子细胞生物学评论(Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.)2001,2,127-137；海因斯(Hynes)等人,自然癌症评论(Nat.Rev.Cancer)2005,5,341-354。作为细胞的主要增殖和存活引擎，ERBB受体，尤其ERBB1和HER2的组成性活化为致癌性且可为培养细胞和动物模型中的肿瘤发生的强驱动因素。此外，活化受体通过促进肿瘤血管生成和转移而加速癌症发展。持续性活化可由受体的过度表达、过量配位体的产生或受体的胞外域和激酶结构域中活化突变的产生而引起。雅登等人,自然分子细胞生物学评论2001,2,127-137。在人类中，在大部分癌瘤(如肺癌、乳癌、结肠癌、前列腺癌、脑癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、子宫颈癌、膀胱癌、胃癌和子宫内膜癌)中常常发现ERBB基因和其它引起ERBB受体的类似失调的基因的基因改变。ERBB受体的异常活化通常为较高复发率和较短存活时间的不良预后性指示。尼克尔森(Nicholson)等人,欧洲癌症学杂志(Eur.J.Cancer)2001,37,9-15；斯拉蒙(Slamon)等人,科学(Science)1997,235,177-182。鉴于ERBB受体的活化与人类癌症的显著关联，ERBB1和HER2成为药物研发的激酶目标，旨在控制用于癌症治疗的信号转导路径。为了逆转肿瘤中ERBB受体的异常活性，已研发靶向ERBB1和HER2的细胞外结构域的单克隆抗体和抑制细胞内激酶结构域的小分子化学药品。单克隆抗体药物以高特异性攻击ERBB受体且通过以下手段缓解ERBB介导的信号传导：阻止配位体结合和受体二聚、经由内饮作用从细胞表面消除受体、抑制细胞外域的排出和活化免疫系统。胡迪斯(Hudis),新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)2007,357,39-51。西妥昔单抗(Cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab)(两种抗ERBB1抗体)作为单药疗法或与化学疗法组合已在转移性结肠癌的治疗中展示反应率和无进程存活的改良。此外，西妥昔单抗还批准用于治疗头部和颈部的局部晚期、不可切除性或转移性鳞状细胞癌。恰尔迪耶洛(Ciardiello)等人,新英格兰医学杂志2008,358,1160-1174。抗HER2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)在近膜位置结合于HER2受体的结构域IV。在临床研发中，曲妥珠单抗在具有展示IHC3+HER2过度表达或FISH基因扩增比率为至少2.0的肿瘤的早期和转移阶段乳癌患者中显示增加的总存活率。使用相同的患者选择准则，通过在曲妥珠单抗和多西他赛(docetaxel)疗程添加作为用于局部晚期、早期乳癌患者的新辅助治疗，发现帕妥珠单抗(pertuzumab)(其结合于HER2受体的结构域II处的不同抗原决定基)可进一步提高完全反应率。格拉迪沙尔(Gradishar),新英格兰医学杂志2012,366,176-178。小分子ERBB1激酶抑制剂(ERBB1I)的研发变为使用癌症基因组学指导靶向药物研发和治疗的进化范例。吉非替尼(Gefinitib)和埃罗替尼(erlotinib)(最早的两种ERBB1I药物)为可逆的ATP模拟抑制剂，其结合于野生型ERBB1催化域以抑制酪氨酸激酶活性。在未经选择的非小细胞肺癌(NSCLC)或胰脏癌患者中，仅埃罗替尼通过适当提高整体存活率而显示临床益处。恰尔迪耶洛等人,新英格兰医学杂志2008,358,1160-1174。在具有ERBB1酪氨酸激酶结构域内的活化突变的NSCLC患者的子集中，吉非替尼和埃罗替尼治疗皆为高度敏感性且作为单药疗法可实现持续功效。这些药物反应突变大部分为同框缺失，其聚集在ERBB1外显子19中的位置747到750处的Leu-Arg-Glu-Ala周围，或外显子21中位置858(L858R)处的白氨酸到精氨酸取代周围。然而，对埃罗替尼或吉非替尼的初始反应通过在肿瘤中发展抗性突变而在10-14个月内复发。其中，在超过50％的后天性抗性肿瘤中发现ERBB1的外显子20中的T790M守闸点(gate-keeperpoint)突变，其对药物结合产生空间干扰。为了克服来自T790M突变的抗性和提供持续ERBB1抑制，已研发第二代ERBB1I，其中一些是不可逆型ERBB1和HER2双重抑制剂。不可逆化合物通过更好地适应突变结合袋和与蛋白质氨基酸残基形成共价键而克服来自T790M突变的激酶结合位阻。此外，与可逆型抑制剂相比，不可逆型ERBB1I似乎引起较慢的对治疗的后天性抗性。沙尔玛(Sharma)等人,自然癌症综述(Nat.Rev.Cancer)2007,7.169-181。在临床前测试中，阿法替尼(afatinib)(第二代ERBB1I)抑制NSCLCHCC827细胞(其具有敏感性外显子19缺失)生长，且在抑制NSCLCH1975细胞生长方面的有效性比埃罗替尼(其具有顺应L858R突变的T790M突变)高50倍。然而，阿法替尼还抑制A431细胞(其生长由野生型ERBB1驱动)，其有效性比H1975高100倍。效能差异表明在癌症患者中，所述化合物可在野生型ERBB1达到用于针对T790M突变型ERBB1的药理学作用的足够血液含量之前完全抑制野生型ERBB1。因为已报导野生型ERBB1抑制可在几乎所有先前ERBB1I药物中引起剂量限制性毒性，与抗性突变体相比优先抑制野生型ERBB1对阿法替尼实现用于T790M突变体抑制的足够高剂量造成潜在挑战。与临床前发现一致，临床研究发现阿法替尼在具有敏感性突变的患者中仅展示与埃罗替尼或吉非替尼等效的功效，但即使在最大耐受剂量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体；或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；R1为‑C(O)CR1e＝CR1fCR1g、‑N1aC(O)CR1e＝CR1fCR1g、‑S(O)CR1e＝CR1fCR1g、‑S(O2)CR1e＝CR1fCR1g、‑NR1aS(O)CR1e＝CR1fCR1g、‑NR1aS(O2)CR1e＝CR1fCR1g或R2为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；L1为键、‑O‑、‑S‑、‑N(R1A)‑或‑C(R1AR1B)‑，其中每个R1A和R1B独立地为氢、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；L2为C3‑10亚环烷基、C6‑14亚芳基、C7‑15亚芳烷基、亚杂芳基或亚杂环基；T为键、‑O‑、‑S‑、‑N＝、‑N(R4)‑、‑C(R4)＝或‑C(R4)2‑；U为键、‑O‑、‑S‑、‑N＝、‑N(R5)‑、‑C(R5)＝或‑C(R5)2‑；V为键、‑O‑、‑S‑、‑N＝、‑N(R6)‑、‑C(R6)＝或‑C(R6)2‑；W为键、‑O‑、‑S‑、‑N＝、‑N(R7)‑、‑C(R7)＝或‑C(R7)2‑；X和Y各自独立地为C或N；Z为NR2A或CR2AR2B，其中每个R2A和R2B独立地为氢、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；每个R4、R5、R6和R7独立地为(a)氢、氰基、卤基或硝基；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)‑C(O)R1a、‑C(O)OR1a、‑C(O)NR1bR1c、‑C(NR1a)NR1bR1c、‑OR1a、‑OC(O)R1a、‑OC(O)OR1a、‑OC(O)NR1bR1c、‑OC(＝NR1a)NR1bR1c、‑OS(O)R1a、‑OS(O)2R1a、‑OS(O)NR1bR1c、‑OS(O)2NR1bR1c、‑NR1bR1c、‑NR1aC(O)R1d、‑NR1aC(O)OR1d、‑NR1aC(O)NR1bR1c、‑NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、‑NR1aS(O)R1d、‑NR1aS(O)2R1d、‑NR1aS(O)NR1bR1c、‑NR1aS(O)2NR1bR1c、‑SR1a、‑S(O)R1a、‑S(O)2R1a、‑S(O)NR1bR1c或‑S(O)2NR1bR1c；每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与其所连接的C和N原子共同形成杂环基；或R1b和R1c与其所连接的N原子共同形成杂环基；且每个R1e、R1f和R1g独立地为氢、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；限制条件为T、U、V和W中不超过一个为键；和限制条件为，当L1为键时，R4、R5、R6和R7中的至少一个为溴、‑OR7a或‑NR1bR1c，其中R7a为C4‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地经一或多个、在一个实施例中经一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氧代基(oxo)、氰基、卤基和硝基；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基和杂环基，每个进一步任选地经一或多个、在一个实施例中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)‑C(O)Ra、‑C(O)ORa、‑C(O)NRbRc、‑C(NRa)NRbRc、‑ORa、‑OC(O)Ra、‑OC(O)ORa、‑OC(O)NRbRc、‑OC(＝NRa)NRbRc、‑OP(O)(ORa)2、‑OS(O)Ra、‑OS(O)2Ra、‑OS(O)NRbRc、‑OS(O)2NRbRc、‑NRbRc、‑NRaC(O)Rd、‑NRaC(O)ORd、‑NRaC(O)NRbRc、‑NRaC(＝NRd)NRbRc、‑NRaS(O)Rd、‑NRaS(O)2Rd、‑NRaS(O)NRbRc、‑NRaS(O)2NRbRc、‑SRa、‑S(O)Ra、‑S(O)2Ra、‑S(O)NRbRc和‑S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.20 US 61/968,2251.一种式I化合物，或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体；或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；R1为-C(O)CR1e＝CR1fCR1g、-N1aC(O)CR1e＝CR1fCR1g、-S(O)CR1e＝CR1fCR1g、-S(O2)CR1e＝CR1fCR1g、-NR1aS(O)CR1e＝CR1fCR1g、-NR1aS(O2)CR1e＝CR1fCR1g或R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；L1为键、-O-、-S-、-N(R1A)-或-C(R1AR1B)-，其中每个R1A和R1B独立地为氢、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；L2为C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、C7-15亚芳烷基、亚杂芳基或亚杂环基；T为键、-O-、-S-、-N＝、-N(R4)-、-C(R4)＝或-C(R4)2-；U为键、-O-、-S-、-N＝、-N(R5)-、-C(R5)＝或-C(R5)2-；V为键、-O-、-S-、-N＝、-N(R6)-、-C(R6)＝或-C(R6)2-；W为键、-O-、-S-、-N＝、-N(R7)-、-C(R7)＝或-C(R7)2-；X和Y各自独立地为C或N；Z为NR2A或CR2AR2B，其中每个R2A和R2B独立地为氢、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；每个R4、R5、R6和R7独立地为(a)氢、氰基、卤基或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与其所连接的C和N原子共同形成杂环基；或R1b和R1c与其所连接的N原子共同形成杂环基；且每个R1e、R1f和R1g独立地为氢、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；限制条件为T、U、V和W中不超过一个为键；和限制条件为，当L1为键时，R4、R5、R6和R7中的至少一个为溴、-OR7a或-NR1bR1c，其中R7a为C4-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地经一或多个、在一个实施例中经一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氧代基(oxo)、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每个进一步任选地经一或多个、在一个实施例中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OP(O)(ORa)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每个任选地经一或多个、在一个实施例中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子共同形成杂环基，其任选地经一或多个、在一个实施例中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；其中每个Qa独立地选自由以下各项组成的群组：(a)氧代基、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRgRh、-C(NRf)NRgRh、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRgRh、-OC(＝NRf)NRgRh、-OP(O)(ORf)2、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)NRgRh、-OS(O)2NRgRh、-NRgRh、-NRfC(O)Rk、-NRfC(O)ORk、-NRfC(O)NRgRh、-NRfC(＝NRk)NRgRh、-NRfS(O)Rk、-NRfS(O)2Rk、-NRfS(O)NRgRh、-NRfS(O)2NRgRh、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)NRgRh和-S(O)2NRgRh；其中每个Rf、Rg、Rh和Rk独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rg和Rh与其所连接的N原子共同形成杂环基。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I的结构：或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体；或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；R1为(a)氢、氰基、卤基或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；L2为C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、C7-15亚芳烷基、亚杂芳基或亚杂环基；T为键、-O-、-S-、-N＝、-N(R4)-、-C(R4)＝或-C(R4)2-；U为键、-O-、-S-、-N＝、-N(R5)-、-C(R5)＝或-C(R5)2-；V为键、-O-、-S-、-N＝、-N(R6)-、-C(R6)＝或-C(R6)2-；W为键、-O-、-S-、-N＝、-N(R7)-、-C(R7)＝或-C(R7)2-；X和Y各自独立地为C或N；Z为NR2A或CR2AR2B，其中每个R2A和R2B独立地为氢、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；R4、R5、R6、R7和L1为：(i)每个R4、R5和R6独立地为(a)氢、氰基、卤基或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；每个R7独立地为溴、-OR7a或-NR7bR7c；R7a为C4-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；R7b和R7c独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R7b和R7c与其所连接的N原子共同形成杂环基；和L1为键；或(ii)每个R4、R5、R6和R7独立地为(a)氢、氰基、卤基或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；限制条件为R4、R5、R6和R7中的至少一个不为氢；和L1为-O-、-S-、-N(R1A)-或-C(R1AR1B)-，其中每个R1A和R1B独立地为氢、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；和每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与其所连接的C和N原子共同形成杂环基；或R1b和R1c与其所连接的N原子共同形成杂环基；限制条件为T、U、V和W中不超过一个为键；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地经一或多个、在一个实施例中经一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氧代基、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每个进一步任选地经一或多个、在一个实施例中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OP(O)(ORa)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra,-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每个任选地经一或多个、在一个实施例中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子共同形成杂环基，其任选地经一或多个、在一个实施例中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；其中每个Qa独立地选自由以下各项组成的群组：(a)氧代基、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRgRh、-C(NRf)NRgRh、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRgRh、-OC(＝NRf)NRgRh、-OP(O)(ORf)2、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)NRgRh、-OS(O)2NRgRh、-NRgRh、-NRfC(O)Rk、-NRfC(O)ORk、-NRfC(O)NRgRh、-NRfC(＝NRk)NRgRh、-NRfS(O)Rk、-NRfS(O)2Rk、-NRfS(O)NRgRh、-NRfS(O)2NRgRh、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)NRgRh和-S(O)2NRgRh；其中每个Rf、Rg、Rh和Rk独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rg和Rh与其所连接的N原子共同形成杂环基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中T为-N＝。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中T为-C(R4)＝。5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中U为-N＝。6.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中U为-C(R5)＝。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物，其中V为-N＝。8.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物，其中V为-C(R6)＝。9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的化合物，其中W为-N＝。10.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的化合物，其中W为-C(R7)＝。11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物，其中X为N。12.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物，其中X为C。13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物，其中Y为N。14.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物，其中Y为C。15.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式III的结构：或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体；或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。16.根据权利要求15所述的化合物，其具有式IV的结构：或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体；或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。17.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式V的结构：或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体；或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中符号表示6元环在所述环中含有一个N原子。18.根据权利要求17所述的化合物，其具有式VI的结构：或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体；或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中符号表示6元环在所述环中含有一个N原子。19.根据权利要求1到8和10到18中任一权利要求所述的化合物，其中R7为-OR7a，其中R7a为C4-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地经一或多个取代基Q取代。20.根据权利要求19所述的化合物，其具有式VIII的结构：或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体；或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。21.根据权利要求20所述的化合物，其具有式XIa的结构：或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体；或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；其中R2n为任选地经一或多个取代基Q取代的C1-6烷基或-OR1a。22.根据权利要求21所述的化合物，其中R2n为甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-OH或-OCH3。23.根据权利要求19到22中任一权利要求所述的化合物，其中R7a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地经一或多个取代基Q取代。24.根据权利要求23所述的化合物，其中R7a为杂环基，其任选地经一或多个取代基Q取代。25.根据权利要求23所述的化合物，其中R7a为其中：p和q各自独立地为0、1或3的整数，限制条件为p和q的总和不小于1；和每个r独立地为0、1、2、3、4、5或6的整数。26.根据权利要求23所述的化合物，其中R7a为27.根据权利要求1到8和10到18中任一权利要求所述的化合物，其中R7为-NR7bR7c，其中R7b为(i)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地经一或多个取代基Q取代；或(ii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；和R7c为(i)氢；或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地经一或多个取代基Q取代；或(iii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；或R7b和R7c与其所连接的N原子共同形成杂环基，其任选地经一或多个取代基Q取代。28.根据权利要求27所述的化合物，其具有式XII的结构：或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体；或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。29.根据权利要求27或28所述的化合物，其中R7b为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地经一或多个取代基Q取代。30.根据权利要求29所述的化合物，其中R7b为杂环基，其任选地经一或多个取代基Q取代。31.根据权利要求29所述的化合物，其中R7b为其中：p和q各自独立地为0、1或3的整数，限制条件为p和q的总和不小于1；和每个r独立地为0、1、2、3、4、5或6的整数。32.根据权利要求27到31中任一权利要求所述的化合物，其中R7c为氢。33.根据权利要求1到8和10到18中任一权利要求所述的化合物，其中R7为溴。34.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XVIII的结构：或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体；或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；其中R6a为(i)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地经一或多个取代基Q取代；或(ii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c。35.根据权利要求34所述的化合物，其具有式XIX的结构：或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体；或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。36.根据权利要求34所述的化合物，其具有式XXa的结构：或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体；或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；其中R2n为任选地经一或多个取代基Q取代的C1-6烷基或-OR1a。37.根据权利要求36所述的化合物，其中R2n为甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-OH或-OCH3。38.根据权利要求34到37中任一权利要求所述的化合物，其中R7为氯、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或-OR1a。39.根据权利要求38所述的化合物，其中R7为氯。40.根据权利要求34到39中任一权利要求所述的化合物，其中R6a为：其中：p和q各自独立地为0、1或3的整数，限制条件为p和q的总和不小于1；和每个r独立地为0、1、2、3、4、5或6的整数。41.根据权利要求34到39中任一权利要求所述的化合物，其中R6a为：42.根据权利要求1到20、23到34和38到41中任一权利要求所述的化合物，其中L1为键、-O-、-N(R1A)-或-C(R1AR1B)-。43.根据权利要求42所述的化合物，其中L1为键。44.根据权利要求42所述的化合物，其中L1为-O-。45.根据权利要求42所述的化合物，其中L1为-NH-或-CH2-。46.根据权利要求1到20、23到34和38到45中任一权利要求所述的化合物，其中L2为C3-10亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环基，其各自任选地经一或多个取代基Q取代。47.根据权利要求46所述的化合物，其中L2为亚杂芳基或亚杂环基，其各自任选地经一或多个取代基Q取代。48.根据权利要求46所述的化合物，其中L2为：其中：r为0、1、2、3、4、5或6的整数；s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数；和每个RL独立地为(i)氢；或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地经一或多个取代基Q取代；或(iii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；或当有两个或两个以上RL连接到同一个环时，两个RL连接在一起形成(i)键、-O-、-NRN-或-S-；或(ii)C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基，其各自任选地经一或多个取代基Q取代。49.根据权利要求46所述的化合物，其中L2为：其中：r为0、1、2、3、4、5或6的整数；s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数；和每个RL独立地为(i)氢；或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地经一或多个取代基Q取代；或(iii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；或当有两个或两个以上RL连接到同一个环时，两个RL连接在一起形成(i)键、-O-、-NRN-或-S-；或(ii)C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基，其各自任选地经一或多个取代基Q取代。50.根据权利要求46所述的化合物，其中L2为：其中：r为0、1、2、3、4、5或6的整数；t为0、1、2、3、4、5或6的整数；和每个RL独立地为(i)氢；或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地经一或多个取代基Q取代；或(iii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR...

【专利技术属性】
技术研发人员：筠·龙，
申请(专利权)人：卡佩拉医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US