吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作IDO1抑制剂的方法技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及吡咯烷-2,5-二酮衍生物，包括其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物及前药。本专利技术化合物是IDO1(吲哚胺2,3-双加氧酶-1)的抑制剂且可用作治疗化合物，尤其用于治疗和/或预防癌症。专利技术背景吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是细胞内单体、含血红素酶，其催化沿犬尿氨酸通路的L-色氨酸(Trp)分解代谢的第一和限速步骤，从而导致产生N-甲酰基犬尿氨酸。95%的Trp经由此犬尿氨酸通路代谢。犬尿氨酸通路(KYN)引发产生神经活性及免疫调节性代谢物，统称为犬尿氨酸，且提供用于生物合成NAD+及NADP+的补充膳食烟酸(niacin)的前体。藉由局部消耗色氨酸且增加犬尿氨酸，由抗原呈递细胞(APCs)，例如树突状细胞(肿瘤引流淋巴结中的浆细胞样DCs)，表达的IDO1可大大影响T细胞增殖及存活且活化调节性T细胞，由此减小促炎反应。IDO1可由此向经受慢性炎症，例如传染性及过敏性疾病、移植及癌症，的组织提供“免疫赦免”。因预计这种耐受原反应可在各种病理生理学病状中发挥作用，故经由IDO1的色氨酸代谢及犬尿氨酸产生可代表免疫和神经系统之间的关键接口。IDO1表达由促炎细胞因子上调且可在各种组织中检测到，包括胎盘、脾、胸腺、肺、消化道及中枢神经系统(综述于Munn等人，TrendsImmunol,2013,34,137-43中)。IDO1已成为用于治疗癌症以及其它特征在于局部Trp水平减小和/或由犬尿氨酸通路所产生的细胞毒性代谢物水平不平衡的疾病的新治疗剂的有前景分子靶标(综述于Munn等人，TrendsImmunol,2013,34,137-43中)。实际上，已在许多疾病的临床前模型中使用最广泛使用的IDO1抑制剂色氨酸类似物L-1-甲基色氨酸(L-1MT)测试抑制IDO1活性作为治疗策略。使用L-1MT单独或与其它药剂组合进行治疗尤其减弱关节炎、缺血再灌注损伤、内毒素休克、人类免疫缺陷病毒(HIV)/猴免疫缺陷病毒(SIV)感染、气道炎症及癌症的动物模型中的疾病严重程度(Uyttenhove等人，NatMed,2003,9,10,1269-1274；Holmgaard等人，JExpMed,2013,210,7,1389-1402)。对于癌症而言，在异基因肿瘤排斥期间在体内观察到IDO1诱导，从而指示此酶在肿瘤排斥过程中的可能作用(Uyttenhove等人，NatMed,2003,9,10,1269-1274；Holmgaard等人，JExpMed,2013,210,7,1389-1402)。与外周血淋巴细胞(PBLs)一起共培养的宫颈癌细胞(或HeLa细胞)经由上调IDO1活性获得免疫抑制性表型。据信，在使用白细胞介素-2(IL2)治疗后PBL增殖的减小是源于肿瘤细胞释放IDO1，其应答于PBLs的γ干扰素(IFN)-g(γ)分泌。肿瘤细胞中的IDO1活性可由此用于损害抗肿瘤反应，其是IFNg发挥主要作用的过程。基于IDO1的色氨酸降解的肿瘤免疫抗性机制的其它证据来自以下发现：大部分人类肿瘤组成型表达IDO1，且免疫原性小鼠肿瘤细胞的IDO1表达防止其排斥(综述于Munn等人，FrontBiosci,2012,4,734-45；Godin-Ethier等人，ClinCancerRes2011,17,6985-6991；Johnson等人，ImmunolInvest2012,41,6-7,765-797中)。此效应伴随有特异性T细胞在肿瘤位点处的聚集缺乏且可由在不存在明显毒性下使用IDO1抑制剂全身性治疗小鼠来部分恢复(Holmgaard等人，JExpMed,2013,210,7,1389-1402)。IDO1表达已由宽泛范围的癌症患者中的免疫组织化学证实。已在尤其患有恶性黑素瘤、急性骨髓性白血病、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌、宫颈癌、脑癌、子宫内膜癌及卵巢癌的患者中检测IDO1mRNA、蛋白质或血液中色氨酸与犬尿氨酸的比率改变。在若干恶性肿瘤中，IDO1的存在是更差临床结果的独立预测因子(综述于Munn等人，FrontBiosci,2012,4,734-45中)。尽管对于IDO1抑制剂作为药剂的潜力已生成极大兴趣，但初始抑制剂是由修饰Trp而非发现具有新颖结构骨架的分子所鉴别。在2000年代早期，最佳IDO1抑制剂主要包括竞争性Trp衍生物(例如L-1-MT)及非竞争性咔啉，其显示微摩尔范围的亲和力。自2006年以来，已由高通量筛选、计算筛选或天然产物分离及优化结构中的核心药效团发现一些具有新颖结构骨架的强力纳摩尔IDO1抑制剂。这些IDO1抑制剂中的许多拥有低微摩尔活性或有限药物动力学。当前在阶段I/II临床试验中测试两种IDO1抑制剂以用于治疗复发性或难治性实体肿瘤(综述于Dolušić等人，ExpertOpinTherPat.2013,23,1367-81中)。与此同时，唤醒及巩固肿瘤免疫监控的重要性现已作为抗癌疗法的重要方面被广泛接受(Motz等人，Immunity,2013,39,1,61-73)。正研发对浸润性T细胞亚群进行免疫评分以作为生物标记方式且容许测定患者对治疗的反应性(Galon等人，JTranslMed,2012,10,1)。因此，仍极为关注寻找新强力IDO1抑制剂。因此，需要用于癌症治疗和/或预防的具有改良效能的新IDO1抑制剂。专利技术概述本文的化合物、组合物及方法有助于满足IDO1抑制剂的当前需要，这种抑制剂可给予任何诊断有癌症的患者或任何处于发生癌症的风险下的个体。在一方面中，提供一种药物组合物或药物，其包括式Ia化合物：或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：Xa代表-NH-或-CQ2=CQ3-；Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基，优选地，Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q2和Q3代表H；R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，优选地，R1和R2各自独立地代表H或卤素。在另一方面中，提供一种药物组合物，其包括式Ia化合物：或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：Xa代表-NH-或-CQ2=CQ3-；Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基，优选地，Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q2和Q3代表H；R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，优选地，R1和R2各自独立地代表H或卤素；和至少一种药学上可接受的载体。还提供式Ia化合物：或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：Xa代表-NH-或-CQ2=CQ3-；Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基，优选地，Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q2和Q3代表H；R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，优选地，R1和R2各自独立地代表H或卤素。在一实施方案中，式I和/或式Ia的化合物具有取代其中的氢原子的氘原子，即任选被氘化。在一实施方案中，式I化合物在手性碳处被氘化且可用于制备式I'和/或式I''的氘化化合物。本文所述的化合物，包含式I、式Ia、式Ib、式I'和式I''的那些化合物，和其氘化对应物本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含式I'化合物、式I''化合物或其混合物：或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：X代表‑NH‑或‑CQ2=CQ3‑；Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基；R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基；和至少一种药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.21 BE 2014/0754;2014.05.15 EP 14168534.71.药物组合物，其包含式I'化合物、式I''化合物或其混合物：或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：X代表-NH-或-CQ2=CQ3-；Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基；R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基；和至少一种药学上可接受的载体。2.根据权利要求1的药物组合物，其中Q2和Q3各自独立地代表H或甲基。3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中Q2和Q3各自是H。4.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中R1和R2各自独立地代表H或卤素。5.根据权利要求1的药物组合物，其中该组合物包含外消旋体，其包括大约等摩尔量的式I'化合物和式I''化合物。6.根据权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中该组合物包含不同摩尔量的式I'化合物和式I''化合物。7.根据权利要求6的药物组合物，其中该组合物包含式I'化合物和式I''化合物的混合物，其中该组合物包含大于50%的式I'化合物。8.根据权利要求7的药物组合物，其中该组合物包含至少95%至100%的式I'化合物。9.根据权利要求1的药物组合物，其中所述式I'化合物选自：(a)(-)-(R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(b)(-)-(R)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(c)(-)-(R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(d)(R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；和(e)(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮，或(a)至(e)中的任一项的药学上可接受的盐或溶剂合物。10.根据权利要求1的药物组合物，其包含式I'化合物和式I''化合物的外消旋混合物，其中所述外消旋体选自：(i)3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(ii)3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(iii)3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(iv)3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(v)3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(vi)3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(vii)3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(viii)3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(ix)3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈；(x)3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(xi)3-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(xii)3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(xiii)3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(xiv)3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(xv)3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(xvi)3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(xvii)3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲腈；(xviii)3-(萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；(xix)3-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；(xx)3-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；(xxii)3-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；或(xxiii)3-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮。11.根据权利要求1-10中任一项的药物组合物，其中式I'化合物的至少一个氢原子、式I''化合物的一个氢原子或式I化合物和式I''化合物二者中的氢原子被氘原子代替。12.根据权利要求11的药物组合物，其中式I''化合物选自：(a'')(S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(b'')(S)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(c'')(S)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(d'')(S)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；和(e'')(S)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。13.根据权利要求1-12中任一项的药物组合物，其中该化合物是游离碱。14.根据权利要求1-11中任一项的药物组合物，其是盐。15.根据权利要求14的药物组合物，其中该盐选自：铝、钙、胆碱、钾、钠或锌盐。16.根据权利要求1-12、14或15中任一项的药物组合物，其是溶剂合物。17.根据权利要求1-12中任一项的药物组合物，其是前药。18.式I'或I''的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中X代表-NH-或-CQ2=CQ3-；Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基；R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基。19.根据权利要求18的化合物，其中Q2和Q3各自独立地代表H或甲基。20.根据权利要求18或19的化合物，其中Q2和Q3各自代表H。21.根据权利要求18-20中任一项的化合物，其中R1和R2各自独立地代表H或卤素。22.根据权利要求18-21中任一项的化合物，其中式I'化合物或式I''化合物的至少一个氢原子被氘原子代替。23.根据权利要求18的化合物，其中式I'化合物选自：(a)(-)-(R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(b)(-)-(R)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(c)(-)-(R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(d)(R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；和(e)(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮，或(a)至(e)中任一项的药学上可接受的盐或溶剂合物。24.根据权利要求18的化合物，其中式I''化合物选自：(a'')(S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(b'')(S)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(c'')(S)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(d'')(S)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；和(e'')(S)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮，或(a)至(e)中任一项的药学上可接受的盐或溶剂合物。25.根据权利要求18-24中任一项的化合物，其是游离碱。26.根据权利要求18-24中任一项的化合物，其是盐。27.具有式Ia'的氘化化合物，或其药学上可接受的对映异构体或盐，其中：X代表-NH-或-CQ2=CQ3-；Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基；R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基。28.根据权利要求27的氘化化合物，其中Q2和Q3各自独立地代表H或甲基。29.根据权利要求27或28的氘化化合物，其中Q2和Q3各自代表H。30.根据权利要求27-29中任一项的氘化化合物，其中R1和R2各自独立地代表H或卤素。31.根据权利要求27的氘化化合物，其中式Ia化合物或其对映异构体选自：(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(-)-(R)-(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(+)-(S)-(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：S克罗西纳尼，S考温伯斯，G德里森斯，F德鲁斯，
申请(专利权)人：艾特奥斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE