曲霉明素A及其衍生物、合成方法与应用技术

本发明专利技术涉及曲霉明素A及其衍生物，其结构通式如I所示：；本发明专利技术提供的曲霉明素A及其衍生物具有特定的立体构型，对NDM-1酶具有快速有效的抑制作用，并可以与β-内酰胺类抗生素组合使用实现优异的协同效果，克服细菌的耐药性。本发明专利技术还涉及一种曲霉明素A及其衍生物的合成方法，该方法提供了具有特定立体构型的曲霉明素A及其衍生物的全合成路线，这种模块化的合成路线可应用于类似结构化合物及相关衍生物的化学合成，为新型抗生素类药物开辟了广阔发展空间。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种具有特定立体构型的曲霉明素A及其衍生物，还涉及所述曲霉明素A及其衍生物的化学合成方法及其在制备药物中的应用。
技术介绍
内酰胺酶是革兰阴性杆菌对内酰胺类抗生素耐药的主要机制，细菌产生的β-内酰胺酶大部分系活性部位带丝氨酸残基的酶类，也有一小部分是活性部位为金属离子的酶类，称为金属β-内酰胺酶(metallo-β-lactamase,MBL)。金属β-内酰胺酶的酶活性中心需金属锌离子的参与而发挥催化活性，故称为金属β-内酰胺酶。其底物为包括碳青霉烯类在内的一大类β-内酰胺抗生素，其活性不被常见的β-内酰胺酶酶抑制剂如克拉维酸等所抑制。NDM-1(NewDelhimetallo-β-lactamase-1)是金属β-内酰胺酶中的一种常见类型。这类酶可在铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、粘质沙雷菌、肠杆菌属菌、肺炎克雷伯菌、嗜水气单胞菌和不动杆菌、脆弱类杆菌属、等细菌中检出。由于金属β-内酰胺酶可分解β-内酰胺环结构，而含有β-内酰胺环结构的抗生素仍是人类对抗致病细菌最常用的广谱抗生素，包括青霉素、碳青霉烯、头孢菌素等，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素，都含有β-内酰胺环结构，因此，携带β-内酰胺酶(如NDM-1)的细菌可以使绝大部分的抗生素失效，这些临床最常用的抗生素一旦失效会对人类生命安全造成严重威胁。因此，如何有效抑制NDM-1酶的活性已成为全球性亟待解决的健康问题。
技术实现思路
本专利技术的第一目的是提供曲霉明素A及其衍生物，所述曲霉明素A及其衍生物具有特定立体构型，对于NDM-1酶具有快速有效的抑制作用。具体的，本专利技术提供曲霉明素A及其衍生物，其结构如通式I所示：本专利技术所述各化学式中，(S)或(R)代表相应位置手性碳的立体构型为S或R。所述通式I中，R1代表C(O)R5或CH(NH2)C(O)R5；R2、R3、R4、R5彼此独立地代表OH、(NH)OH、OR6或NR7R8；R6代表C1～C10的烷基或C1～C6的烯基；R7、R8彼此独立地代表H、C1～C10的烷基或C1～C6的烯基；m＝1或2。优选地，所述通式I中,R1代表C(O)R5或CH(NH2)C(O)R5；R2、R3、R4、R5彼此独立地代表OH、(NH)OH或OMe；m＝1或2。本专利技术提供的曲霉明素A及其衍生物可选自如下结构的化合物：其中，I-1表示的化合物即为本专利技术所述的曲霉明素A，其中三个手性碳的立体构型分别为S、S、S，可采用(S,S,S)-AMA表示。本专利技术提供的曲霉明素A及其衍生物对NDM-1酶具有快速有效的抑制作用。本专利技术的第二目的是提供所述曲霉明素A及其衍生物的合成方法。本专利技术所述通式I中，当R1代表CH(NH2)C(O)R5时，所述曲霉明素A及其衍生物的合成方法为：所述合成方法包括以下具体步骤：(1)化合物ent-22与化合物ent-23进行还原氨化反应，所得产物再与苄氧甲酰氯进行氨基保护反应，得化合物ent-25；(2)所述化合物ent-25与2,2-二甲氧基丙烷进行双羟基保护反应，得化合物ent-26；(3)所述化合物ent-26与臭氧进行氧化双键切断反应，再与L-天冬氨酸双叔丁基酯盐或L-谷氨酸双叔丁基酯盐进行还原氨化反应，所得产物与苄氧甲酰氯进行氨基保护反应，得化合物11；(4)所述化合物11水解脱去丙叉基保护基，得化合物12；(5)所述化合物12进行双羟基氧化切断反应后，再与琼斯试剂进行醛基氧化反应，得化合物13；(6)所述化合物13在酸性条件下水解完全脱去保护基，或先进行羧酸衍生化反应后再完全脱去保护基，即得。上述步骤(1)中，化合物ent-22可由以下方法合成：以化合物ent-21为原料，进行氧化反应，得化合物ent-22。该步骤可优选为：将化合物ent-21溶于二氯甲烷，加入戴斯马丁氧化剂DMP，在常温下反应，得到化合物ent-22。上述步骤(6)还可以包括：以所述完全脱去保护基的产物为原料，进行羧酸衍生化反应。所述羧酸衍生化反应是指在羧酸基团上进行常规的烃化、酰化、酯化、缩合等反应，即可获得一系列衍生物。按照上述方法，以含有相应基团的具体化合物为原料，可以合成本专利技术所述化合物I-1、I-2、I-3和I-5。具体而言，本专利技术所述化合物I-1，即曲霉明素A可由以下方法合成：包括以下具体步骤：(1)将化合物ent-22和ent-23溶于甲醇，加入氰基硼氢化钠和乙酸，室温下进行还原氨化反应；将所得产物溶于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，加入苄氧甲酰氯，室温下进行氨基保护反应，纯化后，得化合物ent-25；(2)将所述化合物ent-25溶于二氯甲烷，加入樟脑磺酸和2,2-二甲氧基丙烷，室温下进行双羟基保护反应，纯化后，得化合物ent-26；(3)将所述化合物ent-26溶于甲醇，通入臭氧进行氧化双键切断反应，再在无臭氧剩余的环境下加入L-天冬氨酸双叔丁基酯盐酸盐和氰基硼氢化钠，室温下进行还原氨化反应；将所得产物溶于甲苯和水，加入苄氧甲酰氯和碳酸钾，室温下进行氨基保护反应，纯化后，得化合物32；(4)将所述化合物32溶于四氢呋喃和水，加入乙酸或稀盐酸，在加热条件下水解脱去丙叉基保护基，纯化后，得化合物33；(5)将所述化合物33溶于丙酮和水，加入高碘酸钠，在室温下进行双羟基氧化切断反应；所得产物在室温下与琼斯试剂进行醛基氧化反应，纯化后，得化合物34；(6)将所述化合物34溶于二氯甲烷，加入苯甲醚和三氟甲磺酸，水解完全脱去保护基，纯化后，得化合物I-1，即(S,S,S)-AMA。本专利技术所述衍生物I-2可由以下方法合成：按照合成I-1所述的步骤(1)～(5)合成得到化合物34；(6)将化合物34溶于四氢呋喃，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉在零摄氏度下反应，纯化后，得到化合物35；将所述化合物35溶于二氯甲烷，加入苯甲醚和三氟甲磺酸，水解完全脱去保护基，纯化后，得到衍生物I-2的钠盐，经转化，即得衍生物I-2。本专利技术所述衍生物I-3可以化合物I-1为原料进行羧酸衍生化得到；具体为：将化合物I-1与CH2N2进行甲酯化反应，得衍生物I-3。本专利技术所述衍生物I-5可由以下方法合成：包括以下具体步骤：按照合成I-1所述的步骤(1)和(2)合成得到化合物ent-26；(3)将所述化合物ent-26溶于甲醇，通入臭氧进行氧化双键切断反应，再在无臭氧剩余的环境下加入L-谷氨酸双叔丁基酯盐酸盐和氰基硼氢化钠，室温下进行还原氨化反应；将所得产物溶于甲苯和水，加入苄氧甲酰氯和碳酸钾，室温下进行氨基保护反应，纯化后，得化合物45；(4)将所述化合物45溶于四氢呋喃和水，加入乙酸或稀盐酸，在加热条件下水解脱去丙叉基保护基，纯化后，得化合物46；(5)将所述化合物46溶于丙酮和水，加入高碘酸钠，在室温下进行双羟基氧化切断反应；所得产物在室温下与琼斯试剂进行醛基氧化反应，纯化后，得化合物47；(6)将所述化合物47溶于二氯甲烷，加入苯甲醚和三氟甲磺酸，水解完全脱去保护基，纯化后，得化合物I-5。本专利技术所述通式I中，当R1代表C(O)R5时，所述曲霉明素A及其衍生物的合成方法为：所述方法包括以下具体步骤：(1)以化合物37为原料，与高本文档来自技高网...

【技术保护点】
曲霉明素A及其衍生物，其特征在于，含有如通式I所示的结构：所述通式I中，R1代表C(O)R5或CH(NH2)C(O)R5；R2、R3、R4、R5彼此独立地代表OH、(NH)OH、OR6或NR7R8；R6代表C1～C10的烷基或C1～C6的烯基；R7、R8彼此独立地代表H、C1～C10的烷基或C1～C6的烯基；m＝1或2。

【技术特征摘要】
1.曲霉明素A及其衍生物，其特征在于，含有如通式I所示的结构：所述通式I中，R1代表C(O)R5或CH(NH2)C(O)R5；R2、R3、R4、R5彼此独立地代表OH、(NH)OH、OR6或NR7R8；R6代表C1～C10的烷基或C1～C6的烯基；R7、R8彼此独立地代表H、C1～C10的烷基或C1～C6的烯基；m＝1或2。2.根据权利要求1所述的曲霉明素A及其衍生物，其特征在于，所述通式I中，R2、R3、R4、R5彼此独立地代表OH、(NH)OH或OMe。3.根据权利要求1所述的曲霉明素A及其衍生物，其特征在于，选自如下结构的化合物：4.权利要求1～3任意一项所述曲霉明素A及其衍生物的合成方法，其特征在于，R1代表CH(NH2)C(O)R5；所述合成方法为：所述合成方法包括以下具体步骤：(1)化合物ent-22与化合物ent-23进行还原氨化反应，所得产物再与苄氧甲酰氯进行氨基保护反应，得化合物ent-25；(2)所述化合物ent-25与2,2-二甲氧基丙烷进行双羟基保护反应，得化合物ent-26；(3)所述化合物ent-26与臭氧进行氧化双键切断反应，再与L-天冬氨酸双叔丁基酯盐或L-谷氨酸双叔丁基酯盐进行还原氨化反应，所得产物与苄氧甲酰氯进行氨基保护反应，得化合物11；(4)所述化合物11水解脱去丙叉基保护基，得化合物12；(5)所述化合物12进行双羟基氧化切断反应后，再与琼斯试剂进行醛基氧化反应，得化合物13；(6)所述化合物13在酸性条件下水解完全脱去保护基，或先进行羧酸衍生化反应后再完全脱去保护基，即得。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，R2、R3、R4、R5均代表OH，m＝1；所述合成方法为：所述合成方法包括以下具体步骤：(1)将化合物ent-22和ent-23溶于甲醇，加入氰基硼氢化钠和乙酸，室温下进行还原氨化反应；将所得产物溶于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，加入苄氧甲酰氯，室温下进行氨基保护反应，纯化后，得化合物ent-25；(2)将所述化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷晓光，廖道红，杨绍强，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11