环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用制造技术

本发明专利技术提供一种环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用。所述环己烷衍生物的结构如下式IB所示：药理试验结果表明：本发明专利技术的环己烷衍生物对D3受体、5‑羟色胺具有较强亲和力，而对D2受体亲和力则较弱，表现出对D3/D2受体的高选择性，达到了意想不到的效果，是一类新型的抗神经精神性疾病的治疗药物，有较好的临床应用前景和社会效益。本发明专利技术制备方法简单易行，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学，具体涉及环己烷类化合物或其立体异构体或盐，尤其涉及如式IB和式I所示的环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用。
技术介绍
伴随着社会的飞速发展，人们生活节奏和压力日益增加，精神类疾病已经成为一种严重影响人类健康的疾病，为患者及其家庭带来了严重的后果。由于自杀、缺乏医疗照顾、较高的并发症风险(如营养不良、缺乏锻炼、肥胖和吸烟)等，导致患者平均寿命缩短。大量研究表明，精神疾病与中枢多种神经递质及受体功能异常相关，如脑内单胺递质，尤其是多巴胺(DA)系统和5-羟色胺(5-HT)系统与人体正常精神活动密切相关。当DA和5-HT系统功能紊乱时，易导致多种神经精神类疾病的发生，如精神分裂症、抑郁症、神经性疼痛、躁狂症、焦虑症、帕金森氏疾病等。专利WO9967206A1描述了环己烷类衍生物在疼痛疾病治疗中的应用，但是并未公开报道其在精神类疾病中的应用，尤其是对多巴胺D2/D3受体的作用。专利CN1829703A描述了具有(硫代)氨基甲酰基侧链的环己烷衍生物在调节多巴胺受体病症中的应用，其中由ForestLaboratories和GedeonRichter共同开发的D2/D3拮抗剂和5-HT1A部分激动剂卡利拉嗪(Cariprazine，RGH-188)目前已经完成临床实验处于注册审批阶段，用于精神分裂症和躁狂症及抑郁症的治疗。卡利拉嗪的化学结构如下式所示，该药物对D2/D3受体和5-HT1A的亲和力(Ki值)分别为0.72nmol、0.08nmol和3.42nmol，其对D2/D3受体虽然有一定的选择性，但仍不够理想，因此可能使该药物在临床上仍具有低概率(3mg剂量下有近5％的概率)的静坐不能、椎体外系反应的原因，因为这些副作用都跟D2受体的过度阻断有关。基于以上问题，专利CN103130737A对卡利拉嗪进行了进一步的结构修饰，以实现更高的D3受体选择性。但是，由于精神类疾病产生的原理有多种，虽然上述化合物目前对抗精神分裂具有较好的药效，但是还不能满足精神类疾病治疗的需要，宜进一步研究开发。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计改进环己烷衍生物结构，提供如式IB和式I所示的环己烷衍生物或其立体立体异构体或其盐，使其具有D2/D3拮抗剂作用和5-羟色胺吸收抑制作用，以及抗精神分裂作用，增加对精神类疾病治疗的广谱性，减少副作用。本专利技术提供的环己烷衍生物或其立体异构体或盐，其结构如下式IB所示：其中X为N或C；R为并且，所述R基团可任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、取代或未取代的C1-C6烷基；所述卤素选自F、Cl、Br或I中的一种或多种；所述取代或未取代的C1-C6烷基选自取代或未取代的C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，所述取代基为卤素，例如F、Cl、Br或I中的一种或多种，所述取代的C1-C4烷基优选为三氟甲基。优选地，本专利技术提供的环己烷衍生物、或其立体异构体或盐，其结构如下式I所示：其中R为并且，所述R基团可任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、取代或未取代的C1-C6烷基；所述卤素选自F、Cl、Br或I中的一种或多种；所述取代或未取代的C1-C6烷基选自取代或未取代的C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，所述取代基为卤素，例如F、Cl、Br或I中的一种或多种，所述取代的C1-C4烷基优选为三氟甲基。本专利技术所述环己烷衍生物的立体异构体为顺式立体异构体或反式立体异构体，优选为反式立体异构体。本专利技术所述环己烷衍生物的盐由环己烷衍生物与酸形成，所述酸为有机酸或无机酸，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述有机酸选自甲酸、乙酸、草酸丙二酸、马来酸、富马酸、琥珀酸或苯甲酸；以及其他生理学上可以接受的盐。优选的，本专利技术所述环己烷衍生物或其立体异构体或盐选自以下化合物或其盐：N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(化合物1)N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(化合物2)N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[c]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(化合物3)N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[d]异噻唑)-3-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(化合物4)N'-[反式-4-[2-[4-(6-氟-苯并[d]异恶唑)-3-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(化合物5)N'-[反式-4-[2-[4-(3-氯-苯并[d]异恶唑)-6-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(化合物6)N'-[反式-4-[2-[4-(6-氟-苯并[d]异恶唑)3-哌啶基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(化合物7)N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[b]噻吩)-7-哌啶基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(化合物8)N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌啶基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(化合物9)N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[c]噻吩)-7-哌啶基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(化合物10)N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[d]异噻唑)-3-哌啶基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(化合物11)N'-[反式-4-[2-[4-(3-氯-苯并[d]异恶唑)-6-哌啶基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(化合物12)N'-[反式-4-[2-[4-(3-甲基-苯并[d]异恶唑)-6-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(化合物13)N'-[反式-4-[2-[4-(6-甲基-苯并[d]异恶唑)-4-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(化合物14)本专利技术的另一目的是提供所述环己烷衍生物、或其立体异构体或盐的制备方法，该方法包括下列步骤：4-乙基环己胺衍生物II与N,N-二甲酰基甲酰氯III在缚酸剂存在下反应，得到IB化合物IB：其中R、X同上述定义。所述化合物II与化合物III的摩尔比为1-1.5:1，反应温度为0℃-50℃，缚酸剂为有机碱性物或无机碱性物；所述有机碱性物选自三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或者几种，所述无机碱性物选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种，所述缚酸剂(碱性物)与化合物II的摩尔比为1-1.5:1。本专利技术还提供了化合物II的制备方法，该方法包括下列步骤：或者其中R、X同上述定义，Pg为氨基保护基，选自苄基Bn、甲酸苄酯CBz或叔丁氧羰基Boc。式II化合物自身可以是顺式或者反式，亦可以最后使式IB化合物通过色谱分离或者结晶以获得其顺反立体异构体。(1)当X为氮时，采用哌嗪与溴代物进行偶联反应，得中间体IV；所述偶联反应是在钯催化下，强碱性物叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾或碳酸铯的存在下进行，反应温度为50-150℃，哌嗪与溴代物摩尔比为1-5:1；或者，当X为C时，中间体IV可商业购得(上海竺钥化工)。(2)中间体IV与4-氨基保护的环己烷乙醛进行缩合亚胺还原反应，得中间体V；所述还原剂为硼化合物，如三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化合钠；中间体IV与4-氨基保护的环己烷乙醛投料摩尔比为1-1.2:1；硼化合物与本文档来自技高网...

【技术保护点】
环己烷衍生物或其立体异构体或盐，其特征在于，所述环己烷衍生物的结构如下式IB所示：其中X为N或C；R为并且，所述R基团可任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、取代或未取代的C1‑C6烷基；所述卤素选自F、Cl、Br或I中的一种或多种；所述取代或未取代的C1‑C6烷基选自取代或未取代的C1‑C4烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，所述取代基为卤素，例如F、Cl、Br或I中的一种或多种，所述取代的C1‑C4烷基优选为三氟甲基。

【技术特征摘要】
2015.09.15 CN 20151058226701.环己烷衍生物或其立体异构体或盐，其特征在于，所述环己烷衍生物的结构如下式IB所示：其中X为N或C；R为并且，所述R基团可任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、取代或未取代的C1-C6烷基；所述卤素选自F、Cl、Br或I中的一种或多种；所述取代或未取代的C1-C6烷基选自取代或未取代的C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，所述取代基为卤素，例如F、Cl、Br或I中的一种或多种，所述取代的C1-C4烷基优选为三氟甲基。2.环己烷衍生物或其立体异构体或盐，其特征在于，所述环己烷衍生物的结构如下式I所示：其中R为并且，所述R基团可任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、取代或未取代的C1-C6烷基；所述卤素选自F、Cl、Br或I中的一种或多种；所述取代或未取代的C1-C6烷基选自取代或未取代的C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，所述取代基为卤素，例如F、Cl、Br或I中的一种或多种，所述取代的C1-C4烷基优选为三氟甲基。3.根据权利要求1或2所述的环己烷衍生物或其立体异构体或盐，其特征在于，所述立体异构体为顺式立体异构体或反式立体异构体，优选为反式立体异构体。4.根据权利要求1或2所述的环己烷衍生物或其立体异构体或盐，其特征在于，所述环己烷衍生物的盐由环己烷衍生物与酸形成，所述酸为有机酸或无机酸，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述有机酸选自甲酸、乙酸、草酸丙二酸、马来酸、富马酸、琥珀酸或苯甲酸；以及其他生理学上可以接受的盐。5.根据权利要求1或2所述的环己烷衍生物或其立体异构体或盐，其特征在于，所述环己烷衍生物或其立体异构体或盐选自以下化合物或其盐：N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲，化合物1；N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲，化合物2；N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[c]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲，化合物3；N'-[反式-4-[2-[4-(6-氟-苯并[d]异恶唑)-3-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲，化合物5；N'-[反式-4-[2-[4-(3-氯-苯并[d]异恶唑)-6-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲，化合物6；N'-[反式-4-[2-[4-(6-氟-苯并[d]异恶唑)3-哌啶基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲，化合物7；N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[b]噻吩)-7-哌啶基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲，化合物8；N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌啶基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲，化合物9；N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[C]噻吩)-7-哌啶基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲，化合物10；N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[d]异噻唑)-3-哌啶基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲，化合物11；N'-[反式-4-[2-[4-(3-氯-苯并[d]异恶唑)-6-哌啶基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲，化合物12；N'-[反式-4-[2-[4-(3-甲基-苯并[d]异恶唑)-6-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲，化合物13；N'-[反式-4-[2-[4-(6-甲基-苯并[d]异恶唑)-4-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲，化合物14。6.如权利要求1或2所述环己烷衍生物或其立体异构体或盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：4-乙基环己胺衍生物II与N,N-二甲酰基甲酰氯III在缚酸剂存在下反应，得到化合物IB：其中R、X同权利要求1或2所述定义；化合物II与化合物III的摩尔比为1-1.5:1，反应温度为0℃-50℃，缚酸剂为有...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄悦，郑飞，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上海京新生物医药有限公司，上虞京新药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33