治疗白细胞减少症和血小板减少症的方法技术

本公开提供了例如在癌症化疗的场合中用于治疗、控制或减轻白细胞减少症(例如，嗜中性粒细胞减少症)和/或血小板减少症的方法，该方法包括给予单乙酰基‑二酰基‑甘油化合物，以及其有用的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请请求2014年5月15日提出的美国临时申请第61/993774号、2014年5月15日提出的美国临时申请第61/993784号、2014年6月27日提出的美国临时申请第62/018528号、2014年6月27日提出的美国临时申请第62/018530号、2014年11月24日提出的美国临时申请第62/083739号和2014年11月24日提出的美国临时申请第62/083749号的优先权，各申请的内容通过引用并入本文。领域本公开内容涉及例如在癌症化疗的场合中用于治疗、控制或减轻白细胞减少症和/或血小板减少症的方法，该方法包括给予单乙酰基-二酰基甘油化合物，以及其有用的组合物。背景在造血期间，骨髓内的造血干细胞(HSC)分化为共同淋巴细胞前体(CLP)和共同髓系前体(CMP)。CMP分化为髓系的细胞，例如红细胞、巨核细胞/血小板、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞；CLP产生淋巴细胞系的细胞，例如T细胞、B细胞与NK细胞。功能性地，血细胞包含供应氧至组织的红细胞、控制凝血的血小板和保护对抗传染病与外来物质的白细胞。白细胞包括髓系的白细胞，例如嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞；以及淋巴细胞，例如T细胞和B细胞。每1μl血液有约4,000至10,000个白细胞。白细胞群通常由50％至60％嗜中性粒细胞、1％至6％嗜酸性粒细胞、小于1％的嗜碱性粒细胞、2％至10％单核细胞和20％至30％淋巴细胞所组成。然而，取决于例如身体状况与炎症状态等因素，白细胞的水平与组成在不同的个体间或相同个体中随时间广泛地变化。如果HSC分化为CMP细胞被抑制，则血液中白细胞的浓度将减少至低于正常范围，引起白细胞减少症。白细胞减少症通常可以由细菌感染或病毒感染引起。然而，白细胞减少症也可能由再生障碍性贫血、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)或其他骨髓病症引起。尽管轻微的白细胞减少症仅导致免疫反应的微小缺失，但是严重的白细胞减少症甚至可引起败血症。由于嗜中性粒细胞为最丰富的白细胞，白细胞减少症通常引起嗜中性粒细胞减少症。嗜中性粒细胞通过破坏血液中的细菌而作为对抗感染的首要防御。患有嗜中性粒细胞减少症的患者更易受细菌感染，如果状况未被控制，则易受潜在地致命的败血症的伤害。嗜中性粒细胞绝对计数(Absoluteneutrophilcount，ANC)因年龄和性别而变化，成人的正常范围为每微升(μl)血液1500至8000个细胞，尽管健康成人的ANC通常为>2500个细胞/μl。ANC<500个细胞/μl被认为是严重的并是非常危险的情况，与高的严重感染风险相关。嗜中性粒细胞减少症可能由许多事件引起，例如，损害骨髓的癌症或其他疾病、特征为差的骨髓功能的先天性病症、破坏骨髓功能的病毒感染、破坏嗜中性粒细胞或骨髓细胞的自体免疫性病症、比产生嗜中性粒细胞更快速地耗尽嗜中性粒细胞的暴发性感染(overwhelminginfection)、或破坏嗜中性粒细胞或损害骨髓的药物。许多抗癌药物以及用于癌症的放射治疗可能直接引起剂量依赖性骨髓抑制。其他抗癌药物可在骨髓腔室内激发免疫介导的祖细胞的破坏，以及在一些情况下增加外周嗜中性粒细胞的破坏或清除。多种细胞因子参与造血。粒细胞-集落刺激因子(G-CSF或GCSF)，也称为集落刺激因子3(CSF3)，是刺激骨髓中的造血前体细胞增殖并分化为成熟的粒细胞和干细胞并将它们释放至血流中的糖蛋白。G-CSF还诱发造血干细胞(HSCs)从骨髓释放至血流中，尽管其不特别刺激这些细胞。在人中，G-CSF以两种活性形式存在，其中更丰富的形式为174个氨基酸长，另一个为177个氨基酸长。天然存在的G-CSF的医药类似物是人174个氨基酸肽的重组形式(rhG-CSF)，并包括：.非格司亭(filgrastim)(例如，来自Amgen的)，其在大肠杆菌中制造，具有相同活性，但与天然糖蛋白的不同之处在于其具有N-末端蛋氨酸残基及缺乏糖基化；.来格司亭(lenograstim)(例如，来自Chugai的)，在哺乳动物细胞[中国仓鼠卵巢(CHO)细胞]中制造，因此基本上与人G-CSF难以区分；.培非格司亭(pegfilgrastim)，非格司亭的聚乙二醇化形式，(例如，来自Amgen的与来自Roche的)，具有共价结合至非格司亭的N-末端甲硫氨酰基残基的20kD单甲氧基聚乙二醇部分，相较于非格司亭，其增加溶解度与作用的持续时间。这些药物在美国及许多其他国家中已被批准为主要在接受化疗的癌症患者中治疗与减轻嗜中性粒细胞减少症，例如用于一个或多个下述适应症.如发热性嗜中性粒细胞减少症所显示的，在接受与发热性嗜中性粒细胞减少症的临床上显著的发生率相关的骨髓抑制性抗癌药物的非骨髓性恶性肿瘤的患者中，减少感染的发生率；.在诱发或巩固患有急性骨髓样淋巴瘤的成人的化疗处理后，缩短嗜中性粒细胞恢复的时间和发烧的持续时间；.缩短嗜中性粒细胞减少症和嗜中性粒细胞减少症相关的临床后遗症的持续时间，该临床后遗症例如为，骨髓移植后进行清髓性化疗的非骨髓性恶性肿瘤患者的发热性嗜中性粒细胞减少症；.动员造血祖细胞进入外周血以经由白细胞分离术进行收集，然后可移植入经清髓性化疗后的患者，如此可导致支持性护理需求的降低；.在患有先天性嗜中性粒细胞减少症、周期性嗜中性粒细胞减少症或特发性嗜中性粒细胞减少症的症状性患者中，降低嗜中性粒细胞减少症的后遗症(例如，发烧、感染、口咽溃疡)的发生率和持续时间。通常以4至8mcg/kg/天、高达10mcg/kg/天的剂量给予。已给予高达138mcg/kg/天的更高剂量而无毒性效应，但日剂量大于10mcg/kg/天以上的剂量反应曲线变为平坦。与其他形式的G-CSF的副作用可包括重复给药后的轻度至中度骨痛、注射部位的局部皮肤反应、过敏性反应、脾脏扩大或破裂、齿槽出血、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、咳血、及(早已存在镰状细胞疾病的患者的)镰状细胞危象。G-CSF药物由于其可能潜在地刺激癌细胞的生长，因此通常不给予患有慢性髓细胞性白血病(CML)或骨髓增生异常综合征的患者。血小板，也称为凝血细胞，是帮助血液凝结的无色血细胞。正常的人血小板计数范围为每微升(μl)血液130,000至400,000个血小板。如在嗜中性粒细胞减少症的情形下，如果HSC分化为CMP被抑制，或如果血小板被破坏，例如由于自体免疫性疾病状态的结果，则血液中的血小板浓度可能下降至正常范围以下(血小板减少症)。每微升血液的血小板计数<50,000个血小板被认为是严重的状况，而每微升血液<20,000个血小板的计数可能自发地发生致命性内出血。血小板减少症几乎没有症状，直到当由自发性瘀青、极轻度创伤后的瘀青、瘀斑(由皮肤和黏膜的微小出血引起的皮肤上的红色或紫色斑点)和来自小伤口、鼻出血或刷牙的过度流血证实凝血损伤时，血小板计数极低。其他症状可包括不舒服、疲劳和全身无力(伴随或未伴随血液流失)。血小板减少症可能由例如，细菌或病毒感染、肝硬化、化疗或放射治疗、急性白血病、再生障碍性贫血、或自体免疫性疾病状态所引起，或可能为多种药物治疗的副作本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗选自白细胞减少症和/或血小板减少症的疾病状态的方法，其包括向有需要的患者给予有效量的式1化合物：其中R1和R2独立地为具有14至22个碳原子的脂肪酸残基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.15 US 61/993,774;2014.05.15 US 61/993,784;1.用于治疗选自白细胞减少症和/或血小板减少症的疾病状态的方法，其包括向有需要的患者给予有效量的式1化合物：其中R1和R2独立地为具有14至22个碳原子的脂肪酸残基。2.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2独立地选自棕榈酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻酰基、硬脂酰基、肉豆蔻酰基和花生四烯酰基。3.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2(R1/R2)选自油酰基/棕榈酰基、棕榈酰基/油酰基、棕榈酰基/亚油酰基、棕榈酰基/亚麻酰基、棕榈酰基/花生四烯酰基、棕榈酰基/硬脂酰基、棕榈酰基/棕榈酰基、油酰基/硬脂酰基、亚油酰基/棕榈酰基、亚油酰基/硬脂酰基、硬脂酰基/亚油酰基、硬脂酰基/油酰基、肉豆蔻酰基/亚油酰基、和肉豆蔻酰基/油酰基。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式1化合物为式2化合物：5.如权利要求4所述的方法，其中所述式2化合物以基本上不含有其他单乙酰基二酰基甘油化合物的药物组合物形式被给予。6.如权利要求5所述的方法，其中所述式2化合物以基本上不含有其他甘油三酯化合物的药物组合物形式被给予。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中待被治疗的所述疾病状态由化疗全部引起或部分引起。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中待被治疗的所述疾病状态由放射治疗全部引起或部分引起。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中待被治疗的所述疾病状态是嗜中性粒细胞减少症。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中待被治疗的所述疾病状态是血小板减少症。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者接受用于治疗可由G-CSF诱发或激发的癌症的化疗剂。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者接受选自环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷、异环磷酰胺、美司钠、顺铂、吉西他滨、他莫西芬和来那度胺中的一种或多种的化疗剂。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有多发性骨髓瘤、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性髓性白血病...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩雍惠，庄西荷，孙起荣，金明焕，金载和，
申请(专利权)人：株式会社ENZYCHEM生命科学，
类型：发明
国别省市：韩国;KR