4‑氯‑2‑（三氟乙酰基）苯胺盐酸盐水合物及其游离碱的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱的制备方法，所述方法包括步骤：(1)使结构如式Ⅳ所示化合物经反应得到的中间体与三氟乙酸酯或结构如式Ⅴ或结构如式Ⅵ所示的化合物反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物；(2)使结构如式Ⅰ所示的化合物在酸的催化下发生硝化反应，得到结构如式Ⅱ所示的化合物；和(3)使结构如式Ⅱ所示的化合物经还原硝基成氨基而得到结构如式Ⅲ所示的化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学与药学领域,尤其涉及4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱的制备工艺。
技术介绍
4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱是抗病毒药依法韦仑重要中间体，现在有一些工艺与制备方法，最主要的工艺方法是对氯苯胺与特戊酰氯反应，得到的中间体与丁基锂反应后再与三氟乙酸乙酯反应，然后再在酸性条件下脱特戊酰基，成盐得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物，或者加碱得到其游离碱。2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮的合成文献报到的有一些方法：1，间氯溴苯或者间氯碘苯与金属镁做格氏反应生成格式中间体，然后再与三氟乙酰哌啶、三氟乙酸、三氟乙酸酐、三氟乙腈、三氟乙酰二乙胺反应得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮(Journalofmedicinalchemistry,1966,vol.9,p.176-178；CanadianJournalofChemistry,1980,vol.58,p.2497–2503；JournalofOrganicChemistryUSSR(EnglishTranslation),1982,vol.18,p.317–324；ZhurnalOrganicheskoiKhimii,1982,vol.18,#2p.365–373；BulletinoftheChemicalSocietyofJapan,1990,vol.63,#4p.1129–1137；JournaloftheAmericanChemicalSociety,1980,vol.102,#12p.4167–4172；BioorganicandMedicinalChemistry,2004,vol.12,#5p.979-993)，这些方法收率低，原料贵，只能适用实验室小量反应，不适于大规模生产。2，用间氯苯甲醛作原料生成2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙醇，再氧化得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮(TetrahedronLetters,2013,vol.54,#33p.4483–4486；JournalofFluorineChemistry,2012,vol.137,p.99–104)，此方式原料很贵，用到氧化剂工业生产不安全。2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮的合成文献报到了一种方法：2-溴-4-氯硝基苯与1-三氟甲基-1-乙烯硼酸在四三苯基膦钯催化下生成中间体，再氧化得到2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮(TetrahedronLetters,42(2001)4083–4085)。此合成方法原料多，价格贵，路线长，不适合工业生产。因此，本领域迫切需要提供一种成本低、收率高、适合工业化大生产的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱的制备方法。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种新的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱的制备方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：使结构如式Ⅳ所示化合物经反应得到的中间体与三氟乙酸酯或结构如式Ⅴ或结构如式Ⅵ所示的化合物反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物；X＝Br,I,ClM1＝Na+、Zn2+、Mg2+、Cu2+、Li+、K+、Ca2+、或Ni2+n＝1或2R2＝Cl、Br、F、哌啶基、二乙胺基、二甲胺基、吗啉基、或四氢吡咯基。在另一优选例中，使结构如式Ⅳ所示化合物与R1M反应得到的中间体与三氟乙酸酯或或结构如式Ⅴ所示的三氟乙酸金属盐反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物；R1M＝n-BuLi、i-PrMgCl或i-PrMgClLiCl；X＝Br、I。在另一优选例中，所述结构如式Ⅳ所示化合物与R1M反应得到中间体的反应在零下78℃至30℃之间进行。在另一优选例中，R1M为丁基锂时的反应在零下78℃至零下45℃之间进行；在另一优选例中，R1M为异丙基氯化镁溶液或者异丙基氯化镁氯化锂时的反应在零下30℃至零下30℃之间进行；更优选在零下30℃至零下10℃之间或在零下20℃至0℃之间进行。在另一优选例中，使间二氯苯与金属镁形成的格氏中间体与结构如式Ⅴ或结构如式Ⅵ所示的化合物反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物。在另一优选例中，所述间二氯苯与金属镁形成格氏中间体的反应在0-100℃之间进行；更优选40-60℃之间。在另一优选例中，所述格氏中间体与三氟乙酰二甲胺、三氟乙酰二乙胺或三氟乙酰哌啶的反应在零下20℃至30℃之间进行。在另一优选例中，所述结构如式Ⅳ所示的化合物溶解于溶剂中，所述溶剂选自下述的一种或两种以上：四氢呋喃、甲基叔丁基醚、石油醚、苯、甲苯、戊烷、己烷、和庚烷；所述溶剂的重量为结构如式Ⅳ所示的化合物的3-20倍；更优选3-10倍；最优选3-5倍。在本专利技术的第二方面，提供了一种结构如式Ⅱ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：使结构如式Ⅰ所示的化合物在酸的催化下发生硝化反应，得到结构如式Ⅱ所示的化合物；在另一优选例中，所述的酸选自下述的一种或两种以上：80-98％浓度的硫酸、1-50％浓度的发烟硫酸、磷酸，多聚磷酸，甲烷磺酸，氯磺酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐、醋酸、醋酸酐、三氟化硼乙醚、高氯酸、磷钼酸、和强酸树脂。在另一优选例中，所述硝化反应所用的硝化试剂选自下述的一种或两种以上：硝酸、发烟硝酸、硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵、硝酸铅、销酸铝、销酸钡、五氧化二氮、和二氧化氮。在另一优选例中，所述硝化反应的温度在0-80℃。在另一优选例中，所述硝化反应时无溶剂或者有溶剂；所述溶剂选自下述的一种或两种以上：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、和四氯乙烯。在本专利技术的第三方面，提供了一种结构如式Ⅲ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：使结构如式Ⅱ所示的化合物经还原硝基成氨基而得到结构如式Ⅲ所示的化合物；在另一优选例中，所述还原是用铂炭、钯炭、或Raney镍作为催化剂进行氢化还原，或者用铁粉或锌粉直接还原。在另一优选例中，所述还原所用的溶剂选自下述的一种或两种以上：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酯异丙酯、异丙醇、和甲苯；所述溶剂的重量为结构如式Ⅱ所示化合物的1-10倍。在另一优选例中，所述钯炭、铂炭催化剂中的金属含量为0.5％-10％。在另一优选例中，所述铁粉的用量为结构如式Ⅱ所示化合物的3-6倍当量，所用溶剂为乙醇，乙酸乙酯。在另一优选例中，所述锌粉的用量为结构如式Ⅱ所示化合物的3-6倍当量，所用溶剂为乙醇，乙酸乙酯，乙酸，盐酸。在另一优选例中，用铁粉或锌粉直接还原时，反应温度在50-120℃之间。在本专利技术的第四方面，提供了一种结构如式Ⅲ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：(1)使结构如式Ⅳ所示化合物经反应得到的中间体与三氟乙酸乙酯、结构如式Ⅴ或结构如式Ⅵ所示的化合物反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物；(2)使结构如式Ⅰ所示的化合物在酸的催化下发生硝化反应，得到结构如式Ⅱ所示的化合物；和(3)使结构如式Ⅱ所示的化合物经还原硝基成氨基而得到结构如式Ⅲ所示的化合物；X＝Br,I,ClM1＝Na+、Zn2+、Mg2+、Cu2+、Li+、K+、Ca2+、或Ni2+n＝1或2R2＝Cl、Br、F、哌啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：使结构如式Ⅳ所示化合物经反应得到的中间体与三氟乙酸酯或结构如式Ⅴ或结构如式Ⅵ所示的化合物反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物；X＝Br,I,ClM1＝Na+、Zn2+、Mg2+、Cu2+、Li+、K+、Ca2+、或Ni2+n＝1或2R2＝Cl、Br、F、哌啶基、二乙胺基、二甲胺基、吗啉基、或四氢吡咯基。

【技术特征摘要】
1.一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：使结构如式Ⅳ所示化合物经反应得到的中间体与三氟乙酸酯或结构如式Ⅴ或结构如式Ⅵ所示的化合物反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物；X＝Br,I,ClM1＝Na+、Zn2+、Mg2+、Cu2+、Li+、K+、Ca2+、或Ni2+n＝1或2R2＝Cl、Br、F、哌啶基、二乙胺基、二甲胺基、吗啉基、或四氢吡咯基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，使结构如式Ⅳ所示化合物与R1M反应得到的中间体与三氟乙酸酯或或结构如式Ⅴ所示的三氟乙酸金属盐反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物；R1M＝n-BuLi、i-PrMgCl或i-PrMgClLiCl；优选X＝Br、I。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述结构如式Ⅳ所示化合物与R1M反应得到中间体的反应在零下78℃至30℃之间进行。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，R1M为丁基锂时的反应在零下78℃至零下45℃之间进行；R1M为异丙基氯化镁溶液或者异丙基氯化镁氯化锂时的反应在零下30℃至零下30℃之间进行；优选在零下30℃至零下10℃之间或在零下20℃至0℃之间进行。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，使间二氯苯与金属镁形成的格氏中间体与结构如式Ⅴ或结构如式Ⅵ所示的化合物反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述间二氯苯与金属镁形成格氏中间体的反应在0-100℃之间进行；优选40-60℃之间。7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述格氏中间体与三氟乙酰二甲胺、三氟乙酰二乙胺或三氟乙酰哌啶的反应在零下20℃至30℃之间进行。8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述结构如式Ⅳ所示的化合物溶解于溶剂中，所述溶剂选自下述的一种或两种以上：四氢呋喃、甲基叔丁基醚、石油醚、苯、甲苯、戊烷、己烷、和庚烷；所述溶剂的重量为结构如式Ⅳ所示的化合物的3-20倍；优选3-10倍；更优选3-5倍。9.一种结构如式Ⅱ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：使结构如式Ⅰ所示的化合物在酸的催化下发生硝化反应，得到结构如式Ⅱ所示的化合物；10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的酸选自下述的一种或两种以上：80-98％浓度的硫酸、1-50％浓度的发烟硫酸、磷酸，多聚磷酸，甲烷磺酸，氯磺酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐、醋酸、醋酸酐、三氟化硼乙醚、高氯酸、磷钼酸、和强酸树脂。11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述硝化反应所用的硝化试剂选自下述的一种或两种以上：硝酸、发烟硝酸、硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵、硝酸铅、销酸铝、销酸钡、...

【专利技术属性】
技术研发人员：屠勇军，陈克喜，
申请(专利权)人：浙江天宇药业股份有限公司，上海新埠医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33