用于确定对MEK/ERK抑制剂的应答性的方法技术

本发明专利技术提供了一种用于预测癌细胞对MEK抑制剂的应答性的方法，所述方法包括检测所述癌细胞中选自下组ADAM12、COL14A1、TNN和TP53的一种或多种基因中至少一种突变的存在。本发明专利技术还提供了一种用于预测癌细胞对ERK抑制剂的应答性的方法，所述方法包括检测所述癌细胞中选自下组ADAM12、PEX5L、TNN和TP53的一种或多种基因中至少一种突变的存在。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本申请要求2014年4月4日提交的标题为“癌症治疗的生物标记”的中国专利申请201410135569.9的优先权。其全部内容在此参考并入。专利
本专利技术一般涉及用于确定受试者对MEK或者ERK抑制剂的治疗的应答性的方法。
技术介绍
Ras-Raf-MEK-ERK信号级联(MEK/ERK通路)是关键性的促增殖和促存活通路之一。已经发现MEK/ERK通路中的突变导致在许多癌症(例如，黑素瘤)中生长失控。已经使用了抑制MEP/ERK通路中的步骤的化合物来治疗癌症。然而，一些具有MEK/ERK通路突变的患者显示出对MEK或者ERK抑制剂的抗性。需要有效的方法来确定哪些具有MEK/ERK通路突变的患者会对MEK或者ERK抑制剂的治疗具有耐受性并且需要将这种确定性发现结合到有效的治疗中。专利技术概述一方面，本申请提供了一种用于预测癌细胞对MEK抑制剂的应答性的方法。在某些实施方案中，所述方法包括通过使来源于所述癌细胞的核酸样品与至少一种寡核苷酸接触来检测所述癌细胞中选自ADAM12、COL14A1、TNN和TP53组的一种或多种基因中的至少一种突变的存在，其中所述寡核苷酸允许特异性检测所述突变；其中ADAM12、COL14A1、TNN、TP53和/或其任意组合中突变的存在指示所述癌细胞对所述MEK抑制剂的降低的应答性。在某些实施方案中，所述癌细胞来源于癌症患者。在某些实施方案中，所述MEK抑制剂是曲美替尼(Trametinib)。在某些实施方案中，所述在ADAM12中的突变选自下组突变：ADAM12中的Q650K、R240L、C440Y、Q228E、H247D、M322I、T97fs、P168L和G308E；所述在COL14A1中的突变选自下组突变：COL14A1中的R178W、L713_剪接、Q1272K、L479I、L1295F、E1024K、P1467S、G737R、K1023T、G966C、S1512fs；所述在TNN中的突变选自下组突变：TNN中的V353M、Y296S、A733P、D707Y、D471Y、P1010T、S71L、D457Y、P1155L、R476C、Q872H、Q261L、D798Y、C1237*、D67N和T823S突变；所述在TP53中的突变选自下组突变：TP53中的Q331R、C135fs、E285K、V274F、Y220C、P250L、R175H、R248Q、R280K、R248L、C176Y、A307_剪接、R273L、R158L、A138fs、H193R、A159D、C277F、R248W、Y220C、V274F、R196*、E224_剪接、K164*、M246I、A159V、S241F、C242R、S261_剪接、E339*。在某些实施方案中，所述检测步骤包括将所述寡核苷酸用作引物来扩增所述基因的至少一部分，以及检测所述扩增产物从而确定在所述基因中所述突变的存在。在某些实施方案中，所述检测步骤包括使所述核酸样品接触所述寡核苷酸，所述寡核苷酸与所述基因的所述突变特异性杂交以形成复合物，以及检测所述复合物的形成从而确定在所述基因中所述突变的存在。另一方面，本申请提供了一种鉴定MEK抑制剂的可能的应答者或者可能的无应答者的方法，所述方法包括：通过使来自患者的样品与至少一种寡核苷酸接触来检测所述样品中选自下组的一种或多种基因中至少一种突变的存在：ADAM12、COL14A1、TNN和TP53，其中所述寡核苷酸允许特异性检测所述突变；如果在所述样品中检测到ADAM12、COL14A1、TNN、TP53和/或其任意组合中的至少一种突变，则将所述患者鉴定为所述MEK抑制剂的可能的无应答者。在某些实施方案中，所述MEK抑制剂是曲美替尼(Trametinib)。在某些实施方案中，所述在ADAM12中的突变选自下组突变：ADAM12中的Q650K、R240L、C440Y、Q228E、H247D、M322I、T97fs、P168L和G308E；所述在COL14A1中的突变选自下组突变：COL14A1中的R178W、L713_剪接、Q1272K、L479I、L1295F、E1024K、P1467S、G737R、K1023T、G966C、S1512fs；所述在TNN中的突变选自下组突变：TNN中的V353M、Y296S、A733P、D707Y、D471Y、P1010T、S71L、D457Y、P1155L、R476C、Q872H、Q261L、D798Y、C1237*、D67N和T823S；所述在TP53中的突变选自下组突变：TP53中的Q331R、C135fs、E285K、V274F、Y220C、P250L、R175H、R248Q、R280K、R248L、C176Y、A307_剪接、R273L、R158L、A138fs、H193R、A159D、C277F、R248W、Y220C、V274F、R196*、E224_剪接、K164*、M246I、A159V、S241F、C242R、S261_剪接、E339*。在某些实施方案中，所述方法进一步包括对被鉴定为可能的无应答者的所述患者不推荐用所述ERK抑制剂的单一疗法或者MEK抑制剂治疗。在某些实施方案中，所述方法进一步包括推荐被鉴定为可能的无应答者的所述患者用不同的MEK抑制剂治疗，或者用不同的MEK抑制剂和另外的具有不同机制的治疗剂的联合疗法治疗。在某些实施方案中，所述方法进一步包括推荐被鉴定为可能的应答者的所述患者用所述MEK抑制剂治疗。在某些实施方案中，所述样品来源于所述患者的癌细胞或者组织。另一方面，本申请提供了一种用于预测癌细胞对ERK抑制剂的应答性的方法，所述方法包括：通过使来源于所述癌细胞的核酸样品与至少一种寡核苷酸接触来检测所述癌细胞中选自ADAM12、PEX5L、TNN和TP53组的一种或多种基因中的至少一种突变的存在，其中所述寡核苷酸允许特异性检测所述突变；其中ADAM12、PEX5L、TNN、TP53和/或其任意组合中突变的存在指示所述癌细胞对所述ERK抑制剂的降低的应答性。在某些实施方案中，所述癌细胞来源于癌症患者。在某些实施方案中，所述ERK抑制剂是SCH772984。在某些实施方案中，所述在ADAM12中的突变选自下组突变：ADAM12中的Q650K、R240L、C440Y、Q228E、H247D、M322I、T97fs、P168L和G308E；所述在PEX5L中的突变选自下组突变：PEX5L中的D179N、S229Y、G4E、T89K、Q355E、D39N、L571F、D113N；所述在TNN中的突变选自下组突变：TNN中的V353M、Y296S、A733P、D707Y、D471Y、P1010T、S71L、D457Y、P1155L、R476C、Q872H、Q261L、D798Y、C1237*、D67N和T823S；所述在TP53中的突变选自下组突变：TP53中的Q331R、C135fs、E285K、V274F、Y220C、P250L、R175H、R248Q、R280K、R248L、C176Y、A307_剪接、R273L、R158L、A138fs、H193R、A159D、C277F、R2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预测癌细胞对MEK抑制剂的应答性的方法，所述方法包括：通过使来源于所述癌细胞的核酸样品与至少一种寡核苷酸接触来检测所述癌细胞中选自ADAM12、COL14A1、TNN和TP53组的一种或多种基因中的至少一种突变的存在，其中所述寡核苷酸允许特异性检测所述突变；其中ADAM12、COL14A1、TNN、TP53和/或其任意组合中突变的存在指示所述癌细胞对所述MEK抑制剂的降低的应答性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.04 CN 20141013556991.一种用于预测癌细胞对MEK抑制剂的应答性的方法，所述方法包括：通过使来源于所述癌细胞的核酸样品与至少一种寡核苷酸接触来检测所述癌细胞中选自ADAM12、COL14A1、TNN和TP53组的一种或多种基因中的至少一种突变的存在，其中所述寡核苷酸允许特异性检测所述突变；其中ADAM12、COL14A1、TNN、TP53和/或其任意组合中突变的存在指示所述癌细胞对所述MEK抑制剂的降低的应答性。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌细胞来源于癌症患者。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述MEK抑制剂是曲美替尼(Trametinib)。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述在ADAM12中的突变选自下组突变：ADAM12中的Q650K、R240L、C440Y、Q228E、H247D、M322I、T97fs、P168L和G308E；其中所述在COL14A1中的突变选自下组突变：COL14A1中的R178W、L713_剪接、Q1272K、L479I、L1295F、E1024K、P1467S、G737R、K1023T、G966C、S1512fs；其中所述在TNN中的突变选自下组：TNN中的V353M、Y296S、A733P、D707Y、D471Y、P1010T、S71L、D457Y、P1155L、R476C、Q872H、Q261L、D798Y、C1237*、D67N和T823S突变；其中所述在TP53中的突变选自下组突变：TP53中的Q331R、C135fs、E285K、V274F、Y220C、P250L、R175H、R248Q、R280K、R248L、C176Y、A307_剪接、R273L、R158L、A138fs、H193R、A159D、C277F、R248W、Y220C、V274F、R196*、E224_剪接、K164*、M246I、A159V、S241F、C242R、S261_剪接、E339*。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述检测步骤包括将所述寡核苷酸用作引物来扩增所述基因的至少一部分，以及检测所述扩增产物从而确定在所述基因中所述突变的存在。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述检测步骤包括使所述核酸样品接触所述寡核苷酸，所述寡核苷酸与所述基因的所述突变特异性杂交以形成复合物，以及检测所述复合物的形成从而确定在所述基因中所述突变的存在。7.一种鉴定MEK抑制剂的可能的应答者或者可能的无应答者的方法，所述方法包括：a)通过使来自患者的样品与至少一种寡核苷酸接触来检测所述样品中选自ADAM12、COL14A1、TNN和TP53组的一种或多种基因中至少一种突变的存在，其中所述寡核苷酸允许特异性检测所述突变；b)如果在所述样品中检测到ADAM12、COL14A1、TNN、TP53和/或其任意组合中的至少一种突变，则将所述患者鉴定为所述ERK抑制剂的可能的无应答者。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述MEK抑制剂是曲美替尼(Trametinib)。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述在ADAM12中的突变选自下组突变：ADAM12中的Q650K、R240L、C440Y、Q228E、H247D、M322I、T97fs、P168L和G308E；其中所述在COL14A1中的突变选自下组突变：COL14A1中的R178W、L713_剪接、Q1272K、L479I、L1295F、E1024K、P1467S、G737R、K1023T、G966C、S1512fs；其中所述在TNN中的突变选自下组突变：TNN中的V353M、Y296S、A733P、D707Y、D471Y、P1010T、S71L、D457Y、P1155L、R476C、Q872H、Q261L、D798Y、C1237*、D67N和T823S；其中所述在TP53中的突变选自下组突变：TP53中的Q331R、C135fs、E285K、V274F、Y220C、P250L、R175H、R248Q、R280K、R248L、C176Y、A307_剪接、R273L、R158L、A138fs、H193R、A159D、C277F、R248W、Y220C、V274F、R196*、E224_剪接、K164*、M246I、A159V、S241F、C242R、S261_剪接、E339*。10.根据权利要求7所述的方法，其中所述方法进一步包括对被鉴定为可能的无应答者的所述患者不推荐用所述MEK抑制剂的单一疗法或者MEK抑制剂治疗。11.根据权利要求7所述的方法，其中所述方法进一步包括推荐被鉴定为可能的无应答者的所述患者用不同的MEK抑制剂治疗，或者用不同的MEK抑制剂和另外的具有不同机制的治疗剂的联合疗法治疗。12.根据权利要求7所述的方法，其中所述方法进一步包括推荐被鉴定为可能的应答者的所述患者用所述MEK抑制剂治疗。13.根据权利要求7所述的方法，其中所述样品来源于所述患者的癌细胞或者组织。14.一种用于预测癌细胞对ERK抑制剂的应答性的方法，所述方法包括：通过使来源于所述癌细胞的核酸样品与至少一种寡核苷酸接触来检测所述癌细胞中选自ADAM12、PEX5L、TNN和TP53组的一种或多种基因中的至少一种突变的存在，其中所述寡核苷酸允许特异性检测所述突变；其中ADAM12、PEX5L、TNN、TP53和/或其任意组合中突变的存在指示所述癌细胞对所述ERK抑制剂的降低的应答性。15.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭晟，钱武斌，宁金鹰，张晶，李际仙，梅竹，
申请(专利权)人：中美冠科生物技术太仓有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32