喹喔啉化合物、其制造方法及用途技术

一种治疗与蛋白质激酶有关的疾病或病症的化合物，其具有式(I)的结构，其中，L是NR8或O；R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7如本文中所定义。式(I)所示的化合物可用于蛋白质激酶的抑制。本文公开了使用式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体及其医药上可接受的盐于活体外、原位及活体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的此类病症或相关病理症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】技术背景
本专利技术涉及一种新型的化学化合物及其用于治疗和制备的方法。特别地，本专利技术涉及某些经取代的喹喔啉化合物，及其于抑制、调节及/或调制特定激酶和其相关信号转导通路的用途。现有技术蛋白激酶(PKs)在细胞信号转导通路中扮演着重要的角色，其调控多种细胞功能，例如：细胞分化、增殖、迁移、存活和凋亡等。这类酶催化ATP的磷酸根转移到基质蛋白上的酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸的残基。激酶的磷酸化和磷酸酶的去磷酸化反应参与无数细胞过程，响应不同的细胞内信号或细胞外信号、细胞功能的调节和细胞运转的活化或去活化。异常PK活性已被证实与癌症以及代谢、免疫和神经系统疾病有关。因此，蛋白激酶已成为治疗人类疾病的具有吸引力的目标。PK抑制剂，即阻断PK活性的化合物，已开发并广泛应用于临床治疗。虽然超过30种PK抑制剂已被批准用于疾病的治疗，例如癌症治疗，但仍然需要一种新的PK抑制剂来治疗各种疾病或克服抗药性。鉴别出可特异性抑制信号转导及细胞增殖的有效的小分子化合物，将有益于以调节PK活性来调节和调控对于导致癌症过程所必需的不适当细胞增殖、分化或代谢。
技术实现思路
本专利技术的具体实施方式基于出乎意料地发现某些喹喔啉化合物可以抑制蛋白激酶(例如B-RAF、B-RAFV600E、C-Raf)的活性。这些性质实现了将这些喹喔啉化合物用于治疗蛋白激酶有关的疾病，包括癌症。在一方面，本专利技术的实施方式涉及式(I)所示的喹喔啉化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中L是NR8或O，R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7如下文中所定义。根据上述实施方式中的任一者，式(I)的R1选自由氢、卤素、NR9R10、OR11、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基可任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基可任选地被Rd取代，其中R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc及Rd独立地如下文中所定义。根据上述实施方式中的任一者，式(I)的R2选自由氢、卤素、硝基、CN、OR11、COR12及NR13R14所构成的组，限制条件为只有当R1是NR9R10时，R2才为氢或卤素，其中R9、R10、R11、R12、R13及R14独立地如下文中所定义。根据上述实施方式中的任一者，式(I)的R3选自由氢、卤素、羟基、偶氮基、氰基、硝基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基可任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基可任选地被Rd取代，限制条件为只有当R1是NR9R10时，R3才为氢或卤素，其中Ra、Rb、Rc、R9及R10独立地如下文中所定义。根据上述实施方式中的任一者，式(I)的R4、R5及R6独立地选自由氢、卤素、羟基、氨基、CN、C1-C4烷基、烷氧基C1-C4烷氧基、二烷基氨基、C1-C4烷氧基及杂环基所构成的组。根据上述实施方式中的任一者，式(I)的R7是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或芳基。根据上述实施方式中的任一者，R8选自由氢、SO2R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及3元至6元杂环基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基及杂环基可任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基可任选地被Rd取代，其中R15、Ra、Rb、Rc及Rd独立地如下文中所定义。根据上述实施方式中的任一者，R9及R10独立地选自由氢、COR15、SO2R15、OR16、NR17R18、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基可任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基可任选地被Rd取代，限制条件为只有当R9及R10不为氢或C1-C4烷基时，R2及R3才独立地选自氢或卤素，其中R15、R16、R17、R18、Ra、Rb、Rc及Rd独立地如下文中所定义。或者，R9及R10可以与它们所连接的氮原子共同形成3元至6元杂环基，其可任选地被卤素、氧或C1-C3烷基取代。根据上述实施方式中的任一者，R11选自由氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基可任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基可任选地被Rd取代，其中Ra、Rb、Rc及Rd独立地如下文中所定义。根据上述实施方式中的任一者，R12选自由氢、OR19、NR20R21、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基可任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基可任选地被Rd取代，其中R19、R20、R21、Ra、Rb、Rc及Rd独立地如下文中所定义。根据上述实施方式中的任一者，R13及R14独立地选自由氢、COR15、SO2R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基可任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基可任选地被Rd取代，其中R15、Ra、Rb、Rc及Rd独立地如下文中所定义。根据上述实施方式中的任一者，R15选自由C1-C4烷基、C1-C4卤烷基及芳基所构成的组。根据上述实施方式中的任一者，R16选自由氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基可任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基可任选地被Rd取代，其中Ra、Rb、Rc及Rd独立地如下文中所定义。根本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐，其中L是NR8或O；R1选自由氢、卤素、NR9R10、OR11、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被Rd取代；R2选自由氢、卤素、硝基、CN、OR11、COR12及NR13R14所构成的组，限制条件为只有当R1是NR9R10时，R2才为氢或卤素；R3选自由氢、卤素、羟基、偶氮基、氰基、硝基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被Rd取代，限制条件为只有当R1是NR9R10时，R3才为氢或卤素；R4、R5及R6独立地选自由氢、卤素、羟基、氨基、CN、C1‑C4烷基、烷氧基C1‑C4烷氧基、二烷基氨基、C1‑C4烷氧基及杂环基所构成的组；R7是C1‑C4烷基、C1‑C4卤烷基或芳基；R8是选自由氢、SO2R15、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基及3元至6元杂环基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基及杂环基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被Rd取代；R9及R10独立地选自由氢、COR15、SO2R15、OR16、NR17R18、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被Rd取代，限制条件为只有当R9及R10不为氢或C1‑C4烷基时，R2及R3才独立地选自氢或卤素；R9及R10与它们所连接的氮原子共同形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选地被卤素、氧或C1‑C3烷基取代；R11选自由氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被Rd取代；R12选自由氢、OR19、NR20R21、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被Rd取代；R13及R14独立地选自由氢、COR15、SO2R15、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被Rd取代；R15选自由C1‑C4烷基、C1‑C4卤烷基及芳基所构成的组；R16选自由氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被Rd取代；R17及R18独立地选自由氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.16 US 62/025,2121.式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐，其中L是NR8或O；R1选自由氢、卤素、NR9R10、OR11、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被Rd取代；R2选自由氢、卤素、硝基、CN、OR11、COR12及NR13R14所构成的组，限制条件为只有当R1是NR9R10时，R2才为氢或卤素；R3选自由氢、卤素、羟基、偶氮基、氰基、硝基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被Rd取代，限制条件为只有当R1是NR9R10时，R3才为氢或卤素；R4、R5及R6独立地选自由氢、卤素、羟基、氨基、CN、C1-C4烷基、烷氧基C1-C4烷氧基、二烷基氨基、C1-C4烷氧基及杂环基所构成的组；R7是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或芳基；R8是选自由氢、SO2R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及3元至6元杂环基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基及杂环基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被Rd取代；R9及R10独立地选自由氢、COR15、SO2R15、OR16、NR17R18、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、ORa、SRa、NRbRc、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被Rd取代，限制条件为只有当R9及R10不为氢或C1-C4烷基时，R2及R3才独立地选自氢或卤素；R9及R10与它们所连接的氮原子共同形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选地被卤素、氧或C1-C3烷基取代；R11选自由氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：林南宏，廖助彬，彭劭政，严士杰，郭曼娫，
申请(专利权)人：财团法人生物技术开发中心，DCB美国有限责任公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71