含有乙内酰脲衍生物的药物组合物制造技术

本发明专利技术为用于诱导骨和/或软骨同化作用的药物组合物，其包含下述通式(1)所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分；(式中，R1、R2、R3、R4与权利要求书中记载的含义相同)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及以具有高代谢稳定性、发挥强力的PTH样作用的乙内酰脲衍生物为有效成分的药品，提供诱导骨和/或软骨同化作用、用于促进对骨质疏松症、牙周病中的骨量减少、拔牙后的牙槽骨损伤、变形性关节病、关节软骨损伤、无动力性骨病、软骨成长不全症、低软骨形成症、骨质软化病、骨折等的预防、治疗、恢复和治愈的药物。
技术介绍
甲状旁腺激素(PTH)作用于骨、肾脏的靶细胞，作为调节钙(Ca)及磷(Pi)稳态的激素为人所知(非专利文献1)。基于PTH的对血清Ca浓度水平的维持主要通过针对消化道、骨及肾脏的直接或间接的作用而进行。PTH促进肾小管对Ca的重吸收，抑制机体内Ca向体外排泄。另外，通过提高在肾脏将维生素D转化为活性型维生素D的酶的合成，从而有助于促进基于活性型维生素D从消化道的Ca吸收。另外，PTH通过成骨细胞等间接促进破骨细胞的分化，从而促进从骨中释出Ca。认为上述PTH的作用主要通过基于腺苷酸环化酶及/或磷脂酶C的受体的活化(基于与PTH1R结合的cAMP产生)而发挥。对于人而言，PTH制剂[PTH(1-34)和PTH(1-84)]具有强力的骨同化作用，诱发骨密度和骨强度的显著上升。现在，能为人利用的骨质疏松症治疗药大多是骨吸收抑制药，积极地提升骨密度之类的具有骨同化作用的药物仅有PTH制剂。因此，虽然认为PTH制剂是骨质疏松症治疗最有效手段之一(非专利文献2)，但由于其是肽，所以需要侵入给予。因此，期待创造出具有PTH样作用、并且能非侵入地给予的药剂。变形性关节病是具有下述特征的变性性疾病：膝、股关节、脊椎、手指等全身关节的软骨的变性、破坏、滑膜炎、软骨下骨的硬化、骨刺形成和慢性疼痛而带来的关节功能不全，65岁以上的人口的40％以上会患病，在医疗经济学上成为大的负担(非专利文献3、非专利文献4)。变形性关节病的原因可列举对关节软骨的物理性的过分加重、滑膜和骨髄的炎症、软骨基质成分的遗传因素、软骨下骨的骨代谢亢进等，抑制关节软骨的变性、破坏的治疗药尚未市，医疗上的需求依然高。目前，作为治疗药的靶标，与软骨基质的破坏相关的蛋白聚糖酶(ADAMTS-4,ADAMTS-5等)、基质金属蛋白酶(MMP-3,MMP-9,MMP-13等，非专利文献5)、炎症性细胞因子(IL-1,IL-6等，非专利文献6)受到关注，但尚未被实用化。另一方面，以软骨下骨的代谢更新亢进作为靶标的药剂(利塞膦酸盐，降钙素，非专利文献7、非专利文献8)的临床试验也在进行，但未能抑制关节软骨的变性、破坏。另外，在除该机制外还兼具骨形成促进作用和软骨形成促进作用的雷奈酸锶的临床试验中，显示出了抑制关节软骨的破坏的效果(非专利文献9)，但尚未被实用化。但是，通过近年的研究，对于变形性关节病的发病机理，报告有关节软骨由永久软骨形式转化为钙化软骨，它的抑制作为治疗药的靶标受到关注(非专利文献10)。基于该作用机理，报告有抑制关节软骨的最终分化的多个机理的药剂在变形性关节病的模型动物中抑制关节软骨的变性、破坏，暗示基于该机理的治疗药的实用化的可能性(非专利文献11、非专利文献12)。在上述情况下，本申请人发现，下述通式(A)所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为具有PTH样作用的化合物(优选PTH1R激动剂)有用，作为骨质疏松症、骨折、骨质软化病、关节炎、血小板减少症、甲状旁腺功能减退、高磷血症或肿瘤状钙质沉着症等的予防及/或治疗、或干细胞动员有用，此前进行了专利申请(专利文献1)。〔式中，W、X、Y、m、n、R1、R2、R33、R34参照专利文献1〕。但是，对于在临床上价值高的能非侵入地给予的药剂的创造而言，需要考虑针对靶标的直接作用、药物的吸收、分布、代谢、排泄等体内动态。因此，为了能经口给予，期待介由人PTH1R的cAMP产生能力强、并且具有相对于人肝微粒的代谢稳定性高的PTH样作用的药剂。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2010/126030号非专利文献非专利文献1：Kronenberg,H.M.,etal.,InHandbookofExperimentalPharmacology,Mundy,G.R.,andMartin,T.J.,(eds),pp.185-201,Springer-Verlag,Heidelberg(1993)非专利文献2：TashjianandGagel,J.BoneMiner.Res.21:354-365(2006)非专利文献3：SemArthRheumatism2013；43:303-13非专利文献4：CPMP/EWP/784/97Rev.1.2010,EuropeanMedicinesAgency非专利文献5：OsteoarthCart2010；18:1109-1116非专利文献6：OsteoarthCart2013；21:16-21非专利文献7：ArthritisRheum.2006；54(11):3494-507非专利文献8：JClinPharmacol.2011；51(4):460-71非专利文献9：AnnRheumDis.2013Feb；72(2):179-86非专利文献10：ArthRheum2006；54(8):2462-2470非专利文献11：NatMed2009；15(12):1421-1426非专利文献12：SciTransMed2011；3:101ra93。
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术提供通过具有高代谢稳定性、发挥强力的PTH样作用的乙内酰脲衍生物非侵入地全身暴露或局部暴露而诱导骨/软骨同化作用，促进对骨质疏松症、牙周病中的骨量减少、拔牙后的牙槽骨损伤、变形性关节病、关节软骨损伤、无动力性骨病、软骨成长不全症、低软骨形成症、骨质软化病、骨折等的预防、治疗、恢复和治愈的方法。解决问题的方法在上述情况下，本专利技术人反复进行了研究，结果发现，新发现的本专利技术的乙内酰脲衍生物在强制表达了人PTH1R的细胞中显现强cAMP产生能力，并且，相对于人肝微粒的代谢具有高稳定性。另外，本专利技术人发现通过给予本专利技术的化合物，诱导骨/软骨同化作用，作为用于促进对骨质疏松症、牙周病中的骨量减少、拔牙后的牙槽骨损伤、变形性关节病、关节软骨损伤、无动力性骨病、软骨成长不全症、低软骨形成症、骨质软化病、骨折等的预防、治疗、恢复和治疗的药物组合物有用。即，本专利技术涉及以下方案。〔1〕药物组合物，其用于诱导骨和/或软骨同化作用，所述药物组合物含有下述通式(1)所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分；〔式中，R1及R2在不是R1和R2均为氢原子的条件下，各自独立地为：1)氢原子、2)卤原子、3)可以被1～5个氟原子取代的碳数1～2个的烷基、或4)可以被1～5个氟原子取代的碳数1～2个的烷氧基；或者，R1及R2为相互键合而形成的下式表示的基团：(式中的各＊表示与苯基部分的键合部位。)并且，R3及R4各自独立地为可以被1～3个氟原子取代的甲基；或者，R3及R4与它们键合的碳原子一起形成碳数3～6的环(此处，形成环的碳原子中的一个可以被氧原子、硫原子、或可以被甲基取代的氮原子取代。)。〕本专利技术的药物组合物中含有的作为有效成分的化合物,可以从上述通式(1)所示的化合物中，将R1和R2的组合为三本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其用于诱导骨和/或软骨同化作用，所述药物组合物含有下述通式(1)所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分；式中，R1及R2在不是R1和R2均为氢原子的条件下，各自独立地为：1)氢原子、2)卤原子、3)可以被1～5个氟原子取代的碳数1～2个的烷基、或4)可以被1～5个氟原子取代的碳数1～2个的烷氧基；或者，R1及R2为相互键合而形成的下式表示的基团：式中的各＊表示与苯基部分键合的部位，并且，R3及R4各自独立地为可以被1～3个氟原子取代的甲基；或者，R3及R4与它们键合的碳原子一起形成碳数3～6的环，此处，形成环的碳原子中的一个可以被氧原子、硫原子、或可以被甲基取代的氮原子取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.09 JP PCT/JP2014/0652621.药物组合物，其用于诱导骨和/或软骨同化作用，所述药物组合物含有下述通式(1)所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分；式中，R1及R2在不是R1和R2均为氢原子的条件下，各自独立地为：1)氢原子、2)卤原子、3)可以被1～5个氟原子取代的碳数1～2个的烷基、或4)可以被1～5个氟原子取代的碳数1～2个的烷氧基；或者，R1及R2为相互键合而形成的下式表示的基团：式中的各＊表示与苯基部分键合的部位，并且，R3及R4各自独立地为可以被1～3个氟原子取代的甲基；或者，R3及R4与它们键合的碳原子一起形成碳数3～6的环，此处，形成环的碳原子中的一个可以被氧原子、硫原子、或可以被甲基取代的氮原子取代。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐的R1及R2可从以下的组合中选择：1)R1为氢原子或卤原子，并且R2为氢原子、三氟甲基或三氟甲氧基，其中，不包括R1和R2均为氢原子的情况；2)R1为三氟甲基或三氟甲氧基，并且R2为氢原子或卤原子；3)R1及R2为相互键合而形成的下式所示的基团：式中的各＊表示与苯基部分键合的部位；并且，R3及R4为甲基；或者，R3及R4与它们键合的碳原子一起形成选自以下环的环：式中的＊表示与咪唑烷-2，4-二酮部分键合的部位。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐的R1、R2从以下的组合中选择：1)R1为三氟甲氧基，并且R2为氟原子；2)R1为溴原子，并且R2为氢原子；3)R1为三氟甲基，并且R2为氟原子；4)R1为氟原子，并且R2为三氟甲氧基；5)R1为三氟甲基，并且R2为氢原子；6)R1为氢原子，并且R2为三氟甲氧基；7)R1、R2为相互键合而形成的下式所示的基团：式中的各＊表示与苯基部分键合的部位；并且，R3及R4为甲基；或者，R3及R4与它们键合的碳原子一起形成选自以下环的环：式中的＊表示与咪唑烷-2，4-二酮部分键合的部位。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，前述通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐的R3及R4为甲基。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐的R3及R4与它们键合的碳原子一起形成选自以下环的环：式中的＊表示与咪唑烷-2，4-二酮部分键合的部位。6.根据权利要求1所述药物组合物，其中，含有选自下述组的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分：1-(4-(2-((2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺酰基)乙基)-3，5-二甲基苯基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮；1-(4-(2-((2-(3-溴苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺酰基)乙基)-3，5-二甲基苯基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮；1-(4-(2-((2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺酰基)乙基)-3，5-二甲基苯基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮；1-(4-(2-((2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺酰基)乙基)-3，5-二甲基苯基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮；1-(4-(2-((2-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺酰基)乙基)-3，5-二甲基苯基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮；1-(3，5-二甲基-4-(2-((4-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺酰基)乙基)苯基)-5，5-二甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：野田宽，北村秀智，田村达也，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP