一种萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及两类萘酰亚胺衍生物及其用途，所述萘酰亚胺衍生物具有式Ⅰ或式Ⅱ结构。本发明专利技术提供的萘酰亚胺衍生物对HCT-116（人结肠癌细胞）、HepG2（人肝癌细胞）、K562（人慢性髓原白血病细胞）、SMMC-7721（人肝癌细胞）多种肿瘤细胞增殖均显示出明显的抑制活性，在体内能有效抑制肿瘤的肺转移。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种以多胺及烷烃链修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
萘酰亚胺是一类已被证明具有广阔应用前景的抗癌试剂。许多萘酰亚胺衍生物(如DMP-840，Elinafide，Amonafide)已进入临床Ⅰ、Ⅱ期试验阶段。但大多数由于各种副作用如骨髓抑制、剂量限制等又被放弃。代表药物氨萘菲特(Amonafide)，是一种结合阿糖胞苷在患有急性骨髓性白血病患者身上正在进行临床III期阶段试验的药物。它的毒副作用有骨髓抑制、呕吐、皮疹以及中程度的静脉炎等，而引起这种毒副作用的原因有可能是氨萘菲特在体内易被NAT2酶乙酰化形成N-乙酰化的氨萘菲特。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种以多胺及烷烃链修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是，一种萘酰亚胺衍生物，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构：式Ⅰ中k取1或2；式ⅠR1为多胺链或者烷烃链，式Ⅰ中X取2、3或4；式Ⅱ中R2为多胺链或者烷烃链，式Ⅱ中X取1、2或3。所述R1为中的任一种，其中m取1或2，n取1或2。所述R2为中的任一种，其中m取1或2，n取1或2。所述式Ⅰ结构萘酰亚胺衍生物的合成方法，包括以下步骤：(1)将氨萘菲特加入到反应容器中，加入无水碳酸钾和乙腈，室温下滴加氯乙酰氯的乙腈溶液或3-氯丙酰氯的乙腈溶液反应，制备得到化合物15；(2)将化合物15加入到乙腈和DMF(二甲基甲酰胺)的混合溶液中，加入R1-NH2，制备得到化合物16；(3)化合物16在无水乙醇中与4M盐酸反应，过滤即得式Ⅰ结构的萘酰亚胺衍生物(化合物17)。所述式Ⅱ结构萘酰亚胺衍生物的合成方法，包括以下步骤：将氨萘菲特加入到反应瓶中，二氯甲烷溶液与三光气及痕量三乙胺回流反应得到化合物18，不用分离直接往反应瓶中加入R2-NH2继续回流反应，制得化合物19；将化合物19在无水乙醇中与4M盐酸反应，过滤即得式Ⅱ结构的萘酰亚胺衍生物(化合物20)。所述萘酰亚胺衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。所述萘酰亚胺衍生物在制备抗肿瘤药物先导化合物方面的应用。部分R1-NH2(或Boc酸酐保护)、R2-NH2(或Boc酸酐保护)的合成路线如下：本专利技术中所用的氨萘菲特可以市购现有产品，也可以按照以下步骤合成：取10mmol(1.98g)1.8-萘二甲酸酐于10mL浓硫酸(98wt％)中，冰浴条件下缓慢滴加由0.66mL浓硝酸(63wt％～68wt％)和30mL浓硫酸(98wt％)配制而成的混酸，滴毕反应2.5h。然后冰箱中冷却12h，抽滤，冷水洗至中性，干燥，冰醋酸结晶，得化合物12；取10mmol(2.43g)化合物12与等摩尔量的N,N-二甲基乙二胺混合，30ml无水乙醇做溶剂，回流搅拌3h，TLC监测，反应完毕减压整除溶剂，二氯甲烷:甲醇＝100:3柱分离纯化得化合物13；10mmol(3.13g)化合物13与15ml浓盐酸、6.8g氯化亚锡混合，于85℃反应2h，抽滤收集固体,二氯甲烷:甲醇＝100:3作洗脱剂快速柱分离纯化,得氨萘菲特(化合物14)。本专利技术的萘酰亚胺衍生物的合成路线如下：本专利技术产生的有益效果是：将氨萘菲特的3-位氨基保护后在萘酰亚胺母体中引入含有不同氮原子的多胺长链，这样既阻止了体内乙酰转移酶对氨萘菲特环上氨基的乙酰化，又可利用多胺的运载功能将药效团靶向性的带入体内，得到高效低毒的靶向性新药。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，其目的是为更好理解本专利技术的内容。实施例12-{3-[3-(3-氨基丙基)-氨基丙基]-氨基丙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种萘酰亚胺衍生物，其特征在于，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构：式Ⅰ中k取1或2；式Ⅰ中R1为多胺链或者烷烃链，式Ⅰ中X取2、3或4；式Ⅱ中R2为多胺链或者烷烃链，式Ⅱ中X取1、2或3。

【技术特征摘要】
1.一种萘酰亚胺衍生物，其特征在于，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构：
式Ⅰ中k取1或2；式Ⅰ中R1为多胺链或者烷烃链，式Ⅰ中X取2、3或4；式Ⅱ中R2为多胺链或者
烷烃链，式Ⅱ中X取1、2或3。
2.如权利要求1所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，所述R1为中的任一种，其中m取1或2，n取1或2。
3.如权利要求1所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，所述R2为或中
的任一种，其中m取1或2，n取1或2。
4.如权利要求2所述萘酰亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将氨
萘菲特加入到反应容器中，加入无水碳酸钾和乙腈，室温下滴加氯乙酰氯的乙腈溶液或3-
氯丙酰氯的乙腈溶液反应，制备得到化合物15；(2)将化合物15加入到乙腈和DMF的混合溶
液中，加入R1-NH2或Boc酸酐保护的R1-NH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉霞，田志勇，谢松强，苏雷棚，王超杰，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41