用于使心脏神经支配成像的配体制造技术

本发明专利技术公开了用作核医学应用(PET成像)中的造影剂以使心脏神经支配成像的新的化合物。与现有的放射性示踪物相比，这些基于PET的放射性示踪物的稳定性提高、NE释放减少(从而降低副作用)、定量数据增加和/或对VMAT有高亲和力。本发明专利技术还提供使用所述化合物使心脏神经支配成像的方法。在某些情况下，通过在以下不同位置上用18F使某些化合物衍生化来开发所述化合物：芳基、烷基、α酮基、苄型醚、β烷基醚、γ丙基烷基醚和β丙基烷基醚。又或者，将甲基α加到胺上，和/或脱去儿茶酚官能团或者将儿茶酚官能团掩蔽以使这些化合物更稳定。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为200780051773.0母案的分案申请。该母案的申请日为2007年12月21日；专利技术名称为“用于使心脏神经支配成像的配体”。
本专利技术公开了用作核医学应用(例如PET成像和SPECT成像)中的造影剂的新的化合物。本专利技术还提供使用所述化合物使心脏神经支配成像的方法。
技术介绍
心力衰竭(HF)是一种每年使越来越多的人受其所累的疾病。此病被确定为许多常见心脏病(例如心肌梗死、压力超负荷、容量超负荷、病毒性心肌炎、中毒性心肌病)共同的终末期，并以严重进程为特征。怀疑由这些事件引起的心肌损害加上神经激素活化和细胞因子活化是心脏房室重塑(HF初期)的原因。HF的早期诊断十分困难，因为重塑过程先于症状发展达数月乃至数年。现有诊断试验(例如二维超声心动描记术结合多普勒流量研究)只揭示了该病晚期心脏的变化。迄今为止，无法治愈HF。早期诊断是达到该病良好预后和管理的关键因素。鉴定患者的早期HF的造影剂能够使患有该病的患者得到及时治疗并改善他们的生活方式。过去，研究人员对HF中存在的各种生物学标记进行了研究以开发出用于检测早期HF的方法。发现作为自主神经系统组成部分的心脏交感神经系统(CSNS)是目标生物学标记之一。在心脏功能调节中起重要作用的自主神经系统由CSNS和心脏副交感神经系统(CPNS)组成。在心脏自主神经支配的两个分支(即CSNS和CPNS)中，节后交感神经元通过神经递质去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)彼此沟通。这些分支彼此在心脏中在精细微调的位置而起作用。因此，刺激交感神经系统引起收缩性增强、心率和传导加快，这是通过NE对突触后β1肾上腺素受体的作用所介导的。刺激副交感神经另一方面导致心率和传导减缓。这是通过乙酰胆碱对突触后M2毒蕈碱性乙酰胆碱受体的作用所介导的。NE是节后交感神经元的神经递质。NE贮存在神经元内的小泡中，通过Ca+2介导的胞吐作用在神经去极化时释放到突触间隙中。所释放的大多数去甲肾上腺素通过去甲肾上腺素转运蛋白(NET；亦称“摄取-1(Uptake-1)”机制)被送回神经元，通过囊泡单胺转运蛋白(VMAT)重新包装在贮藏小泡中。突触间隙中剩余量的NE与突触后β1肾上腺素受体结合控制心脏收缩性、加快心率和心脏传导。一般认为，正常心脏中的NE组织浓度一般是区域性交感神经密度的可靠标记，它在整个心脏中是不均匀分布的。心脏神经支配中的异常情况涉及许多心脏疾病的病理生理，包括心脏性猝死、充血性心力衰竭、糖尿病性自主神经病、心肌缺血和心律失常。心力衰竭的特征是肾上腺素能功能亢进状态(hyperadrenergicstate)，并由此引起系统NE水平升高和儿茶酚胺局部溢出。研究已证实在人类患者和动物模型的组织样品中心脏摄取-1的密度或功能降低，这可能是在心肌组织中观察到的系统NE量增加的原因。因此，非常需要研发评价心肌中NE摄取-1的生理变化的方法。正如美国专利申请公布号20060127309(通过引用全部结合到本文中)所公开的一样，医学放射性核素成像(例如核医学)是现代医疗实践的关键组成部分。该方法包括给予(通常通过注射)示踪量的放射性物质(例如放射示踪剂、放射治疗药和放射性药物)，该放射性物质随后以依赖受研究的器官或组织系统的生理功能的方式定位于体内。用检测器对放射性示踪物发射(最常见为γ光子)进行体外成像，形成放射性示踪物体内分布图。当由适当受训的医师进行分析时，这些图像可为临床诊断和疾病治疗提供十分有价值的信息。该项技术的典型应用包括检测冠状动脉疾病(例如铊扫描)和检测骨癌(例如骨扫描)。绝大多数的临床放射性核素成像使用发射γ射线的放射性示踪物和称为“γ相机”的检测器进行。诊断成像的最新进展，例如磁共振成像(MRI)、计算机断层摄影术(CT)、单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)和正电子发射断层摄影术(PET)对心脏病学、神经病学、肿瘤学和放射学产生重大影响。虽然这些诊断方法应用了不同的技术，并且获得了不同类型的解剖信息和功能信息，但是该信息常常只是诊断方法的补充。一般而言，PET使用正电子发射体(例如18F、11C、13N和15O、75Br、76Br和124I)标记的造影剂。SPECT使用单光子发射体(例如201T1、99Tc、123I和131I)标记的造影剂。基于葡萄糖的化合物和基于氨基酸的化合物一直被用作造影剂。基于氨基酸的化合物在分析肿瘤细胞时更为有效，因为它们被较快摄取并掺入蛋白质合成中。基于氨基酸的化合物中，成功地使用了含有11C的化合物和含有18F的化合物。适于成像的含有11C的放射性标记的氨基酸包括例如L-[1-11C]亮氨酸、L-[1-11C]酪氨酸、L-[甲基-11C]甲硫氨酸和L-[1-11C]甲硫氨酸。PET扫描包括检测来自发射短寿正电子的放射性同位素的湮灭光子(annihilationphoton)形式的γ射线，包括但不限于采用重合法的半衰期约110分钟的18F、半衰期约20分钟的11C、半衰期约10分钟的13N和半衰期约2分钟的15O。对于心脏交感神经支配的PET成像研究，碳-11(11C)标记的化合物(例如[11C]间羟基麻黄碱(meta-hydroxyephedrine，HED))经常用于自行拥有回旋加速器和放射化学设备的大型PET中心。最近，发现核医学市场没有回旋加速器的独立PET成像中心大量增加。对于癌性肿瘤的PET成像，这些卫星类型的机构通常使用2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)。另一方面，SPECT使用较长寿的同位素，包括但不限于半衰期约6小时的99mTc和半衰期约74小时的201Tl。然而，现有SPECT系统的清晰度低于PET系统现可获得的清晰度。已经开发出靶向心脏自主神经支配各分支的放射性示踪物。然而，开发出的用于交感神经元的示踪物数目远远超过开发出的用于副交感神经元的数目。这有两个原因。第一，NET是非选择性的，可以容易将NE的结构类似物转运到交感神经膨体(sympatheticvaricosity)。另一方面，胆碱摄取载体是高度选择性的。第二，与存在于心房和传导结薄壁的副交感神经元相比，在左心室壁上存在一群致密的交感神经。因此就使得交感神经元的成像较为容易。下列结构是用于研究心脏交感神经元的放射性标记的儿茶酚胺类和儿茶酚胺类似物及胍类的实例。用于研究心脏交感神经元的放射性标记的儿茶酚胺类和儿茶酚胺类似物及胍类儿茶酚胺类儿茶酚胺类似物胍类已经使用[11C]多巴胺([11C]DA)和6-[18本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，所述化合物具有下列结构δ：其中连接基团B、D、E、F和G独立选自化学键、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、烷氧基烷基、硫代烷基和杂环基；R8至R14独立选自H、OR3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(C1‑C4)、芳基、杂芳基、C(＝O)R3、CO2R3和成像部分Im；和R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷基氨基、烷氧基和芳氧基。

【技术特征摘要】
2006.12.26 US 60/8772111.一种化合物，所述化合物具有下列结构δ：
其中连接基团B、D、E、F和G独立选自化学键、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基、烷
氧基、烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、烷氧基烷基、硫代烷基和杂环基；
R8至R14独立选自H、OR3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、C(＝O)
R3、CO2R3和成像部分Im；和
R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷基氨基、烷氧基和芳氧基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物包括至少一个Im和所述连接基团B、D、E、F或G
中的至少一个，其中至少一个Im与所述连接基团B、D、E、F或G中的至少一个连接。
3.权利要求1的化合物，其中烷基、芳基或杂芳基取代基中的一个或多个被选自以下的
官能团取代：F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、Im、COOR、CONR2、SR、OR、NHC(＝NH)NH2、NHC(＝O)NH2、
NHC(＝O)NR2、C(＝NH)NH2、C(＝NR)NR2和NR2；
其中R和R2选自氢、烷基、芳基或烷基芳基。
4.权利要求1的化合物，其中R4、R5、R6、R13或R14中的任两个可形成环状结构，选自化举
键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-X＝CH-和-X-CH＝CH-，
其中X选自O、NH、N＝和NR7，和
R7选自烷基、芳基和杂芳基取代基。
5.权利要求1的化合物，其中R8-R12中的一个...

【专利技术属性】
技术研发人员：A普罗希特，TD哈里斯，HS拉德克，SP罗宾逊，M于，DS凯斯比尔，MT阿泽雷，
申请(专利权)人：兰休斯医疗成像公司，
类型：发明
国别省市：美国;US