治疗结肠癌的组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗结肠癌的组合物及其应用，该组合物包括：棉酮-牛磺酸钠与氯喹，其中，棉酮-牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为2:1～1:1。该组合物应用于制备治疗结肠癌的药物中。本发明专利技术的组合物为制备治疗结肠癌的药物研究奠定了基础，而且具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种组合物及其应用，特别是涉及一种治疗结肠癌的组合物及其应用。
技术介绍
棉酚(gossypol)是一种从棉籽中提取的酚类天然化合物，近年来科学家对棉酚的抗肿瘤机制进行了深入探索，棉酚能抑制多种癌细胞的生长，如前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌等，同时，棉酚还能够明显增强在临床癌症治疗中对癌症患者进行放疗和化疗的敏感度。目前已经有一系列的棉酚衍生物被报道，如AT-101、Apogossypol、Tff-37、ABT-737和WL-276等等，它们具有抑制癌细胞生长的活性。然而，棉酚未用于临床治疗癌症，因为棉酚酚羟基带来很强的毒副作用，另外，棉酚水溶性很差，因此对天然棉酚加以改造才有可能起到高生物利用度杀伤肿瘤的效果。我们的前期工作对棉酚进行结构改造和修饰，并进行了各种癌细胞株的生物活性筛选，与动物水平的生物活性分析等技术手段，获得了一个棉酚衍生物6-APA-钠-棉酮(compound7)(可参见中国专利申请号：201010219311.9)。经过进一步改造的棉酚衍生物——棉酮-牛磺酸钠，其结构式如式(I)所示，分子量804，37℃条件下，100g水中至少溶解12mmol棉酮-牛磺酸钠(MW＝804)，即9.648g棉酮-牛磺酸钠，37℃条件下，将棉酮-牛磺酸钠溶解于PBS溶液中，180分钟后，棉酮-牛磺酸钠仍然存于70％以上，稳定性良好。自噬抑制剂氯喹(Chloroquine,CQ)从1944年开始应用于临床；用来治疗疟疾。最近的研究表明硼替佐米(一种治疗多发性骨髓瘤的临床用药)与氯喹联用对于会比单独使用硼替佐米对于抑制荷瘤鼠结肠癌肿瘤生长更有效果。然而，目前还没有关于棉酮-牛磺酸钠与氯喹的具体联用对于治疗结肠癌的临床前研究的报道，因此，棉酮-牛磺酸钠与氯喹联用在治疗结肠癌中的应用是全新的研究。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种治疗结肠癌的组合物及其应用。该组合物中含有棉酮-牛磺酸钠与氯喹，而且经研究发现，它们能用于治疗结肠癌。为解决上述技术问题，本专利技术的治疗结肠癌的组合物，其包括：棉酮-牛磺酸钠与氯喹，其中，棉酮-牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为2:1～1:1(质量比可为16:3～8:3)。优选地，棉酮-牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为1:1(质量比可为3:2)。所述组合物还包括溶剂，该溶剂包括：DMSO(二甲基亚砜)或乙醇等。优选乙醇。另外，本专利技术还提供上述组合物的应用，即在制备治疗结肠癌的药物中的应用。再者，本专利技术还公开了一种药物组合物，其包含：棉酮-牛磺酸钠、氯喹以及药学上可接受的载体，其中，棉酮-牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为2:1～1:1。优选地，棉酮-牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为1:1。本专利技术中，药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，包括：稀释剂、赋形剂(如水)、填充剂(如淀粉)、黏合剂(如明胶)、崩解剂(碳酸钙)、吸收促进剂(如季铵化合物)、表面活性剂(如十六烷醇)、润滑剂(如滑石粉)、矫味剂等。本专利技术的药物组合物可以采用的常规方法制备成不同的制剂，例如使棉酮-牛磺酸钠与氯喹与一种或者多种载体混合，然后将其制成所需的剂型，如注射制剂、片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、缓释剂型、溶液、混悬液、配剂、气雾剂等。其中，优选注射制剂。本专利技术药物组合物中的棉酮-牛磺酸钠与氯喹量可以在本领域技术人员所用的全部范围内变动。通常，按重量百分比(wt％)记，剂型中含有占总剂型约1～10wt％的棉酮-牛磺酸钠与氯喹。本专利技术的药物组合物以治疗上的有效量施用，其施用方式可以是口服、全身施用(例如，透过皮肤的、鼻吸入的或者用栓剂)或肠胃外施用(例如，肌肉内、静脉内或皮下)。本专利技术的药物组合物的用量和疗程可根据剂型、患者的年龄、疾病的轻重程度等进行适当调整，但棉酮-牛磺酸钠的剂量不高于120μmol/kg/day且不低于20μmol/kg/day(如60μmol/kg/day)，如一般为大约日剂量为注射棉酮-牛磺酸钠48.24mg/kg受体体重；优选约50mg/kg/day，可以一次或多次施用，以1个月为一个疗程，可连续使用6个疗程或更长时间。本专利技术中，棉酮-牛磺酸钠作用于多种肿瘤细胞，其靶点为Bcl-2家族抗凋亡蛋白，竞争性结合抗凋亡蛋白后，促发细胞凋亡，但与此同时，诱发细胞自噬，细胞自噬被公认为细胞抗药的一个原因，因此，抑制细胞自噬，能够加强棉酮-牛磺酸钠对结肠癌的杀伤，而且经本专利技术的MTS实验也证实了棉酮-牛磺酸钠对于人源及鼠源结肠癌细胞株具有较强的杀伤能力。另外，经研究发现，棉酮-牛磺酸钠联合自噬抑制剂氯喹(CQ)对肿瘤的杀伤强度明显强于单独用药。因此，本专利技术的组合物为制备治疗结肠癌的药物研究奠定了基础，而且具有良好的应用前景。附图说明下面结合附图与具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明：图1是棉酮-牛磺酸钠的细胞活力检测结果。图2是棉酮-牛磺酸钠单独给药及与氯喹(CQ)联用对荷瘤鼠肿瘤抑制结果图，其中，图中的“**”表示差异显著，“***”表示差异极显著；图3是给药15天后荷瘤鼠代表性形态图；其中，1表示乙醇，2表示氯喹(CQ)，3表示棉酮-牛磺酸钠，4表示棉酮-牛磺酸钠+氯喹(CQ)；图4是荷瘤鼠肿瘤抑制生长实验结束时不同组肿瘤重量比较图，其中，“***”表示差异极显著。具体实施方式以下实施例中所用的棉酮-牛磺酸钠是由中国科学院上海有机化学研究所合成，HPLC分析表明，左旋棉酮-牛磺酸钠：右旋棉酮-牛磺酸钠＝1:1。实施例1细胞生存能力(MTS法)将SW480、SW620、LOVO、Caco-2，CT26、HCT116和HT29细胞(细胞均购自中国科学院上海生科院细胞资源中心)以3000个/孔或5000个/孔的密度均匀铺于96孔板，24小时后细胞完全贴壁，用溶解了0、5、10、20、40、80μM棉酮-牛磺酸钠的McCoy'5a(Gibco公司)培养基(棉酮-牛磺酸钠母液用DMSO溶解)替换旧培养基，在37℃、5％CO2培养箱中培养72小时，用含有3％(体积百分比)的血清的McCoy's5a培养基(Gibco公司)替换药物培养基，每孔添加20μLMTS(Promega公司)于37℃孵育1h，室温摇匀15min，用酶标仪(ThermoScientific)检测490nm处吸光值，使用软件GraphPadPrism5.01计算EC50。结果如图1所示，棉酮-牛磺酸钠对于人源及鼠源结肠癌细胞株的杀伤能力，即EC50值基本在5～20μM之间。...

【技术保护点】
一种治疗结肠癌的组合物，其特征在于，包括：棉酮‑牛磺酸钠与氯喹，其中，棉酮‑牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为2:1～1:1。

【技术特征摘要】
1.一种治疗结肠癌的组合物，其特征在于，包括：棉酮-牛磺酸钠与氯喹，其中，棉酮-
牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为2:1～1:1。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述棉酮-牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为1:1。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物还包括溶剂；
其中，该溶剂包括：二甲基亚砜或乙醇。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述溶剂为乙醇。
5.一种如权利要求1～4中...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭方，王雪枫，姜标，王建永，严向明，
申请(专利权)人：中国科学院上海高等研究院，
类型：发明
国别省市：上海;31