本发明专利技术涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及吴茱萸碱13-N位进行修饰的衍生物。本发明专利技术公开了这些13-N位呋咱类NO供体取代的吴茱萸碱衍生物的制备方法及抗肿瘤活性评价。所述的化合物结构如下：其中，R1、R2为(CH2)n或(CH2)n1O(CH2)n2,n、n1、n2为1-8的整数。。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及吴茱萸碱13-N位进行修饰的衍生物。本专利技术公开了这些13-N位呋咱类NO供体取代的吴茱萸碱衍生物的制备方法及抗肿瘤活性评价。
技术介绍
吴茱萸碱(evodiamine)是从芸香科吴茱萸属(Euodia)植物中分离得到的吲哚喹唑酮类生物碱化合物。吴茱萸碱是一种淡黄色针状结晶，不溶于水，易溶于二氯甲烷、氯仿，可溶于甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。对多种肿瘤细胞都有很好的抑制作用。吴茱萸碱具有抗肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞微管的形成与侵袭，诱导肿瘤细胞凋亡与坏死，增强细胞自噬，是良好的拓扑异构酶抑制剂。研究表明，吴茱萸碱对宫颈癌细胞、人白血病细胞、肝癌细胞、黑色素瘤细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞等均有一定的抑制作用，其药理活性研究也十分深入，对吴茱萸碱抗肿瘤作用机制的研究也逐渐成为热点。随着对吴茱萸碱药理作用研究的深入，吴茱萸碱引起了国内外科学家的极大兴趣，开展了对吴茱萸碱衍生物的合成工作。目的是获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的抗肿瘤候选化合物。与提取分离、作用机制方面的报道相比，关于吴茱萸碱结构修饰与改造、衍生物合成等药物化学方面的报道较少。NO在肿瘤发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤生物学研究的热点之一。NO供体型抗肿瘤药物一般是指NO供体通过连接基团与现有的抗肿瘤药物(或活性基团)结合。呋咱氮氧化物(Furoxan)是一类重要的NO供体，不诱导产生耐受性是其优点。本专利技术以吴茱萸碱为先导化合物，利用拼合原理，选择能够产生高浓度NO的呋咱氮氧化物作为NO供体，将其通过连接基团连接到其分子结构的13-N上，设计并合成了通式为I和II的NO供体型吴茱萸碱衍生物。
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的NO供体型吴茱萸碱衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：通式I、II所示呋咱NO供体型吴茱萸碱衍生物：其中，R1、R2为(CH2)n或(CH2)n1O(CH2)n2,n、n1、n2为1-8的整数。优选地，n＝2-6,n1＝2-4,n2＝2-4,进一步地，本专利技术优选如下化合物：13-N-乙基-2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5-(7H)-酮(8a)13-N-丙基-3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮(8b)13-N-丙基-3-(3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-丙氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮(8c)13-N-己基-6-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮(8d)4-(2-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-乙氧基)-氧代丁酸2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-乙酯(11a)4-(3-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-丙氧基)-氧代丁酸2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-乙酯(11b)本专利技术通式I、II的衍生物可用下列方法制备得到：吴茱萸碱(1)在NaH/DMF条件下与溴代醇反应，得到目标化合物(2a-d)。将苯硫酚(3)与氯乙酸(4)在碱性条件下反应得苯硫乙酸(5)，然后经30％H2O2氧化生成苯磺酰乙酸(6)。化合物6在发烟HNO3存在下加热环合成3,4-二苯磺酰基呋咱氮氧化物(7)，随后将化合物2与3,4-二苯磺酰基呋咱氮氧化物(7)在DBU/CH2Cl2作用下生成目标化合物8a-d。化合物7的4-位苯磺酰基被乙二醇取代生成单苯磺酰基呋咱氮氧化物类NO供体化合物9，化合物再与丁二酸酐经DMAP，三乙胺催化反应得到NO供体10。将化合物2与呋咱NO供体10在EDCI/DMAP条件下缩合得目标化合物11a-b。具体实施方式实施例113-N-乙基-2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5-(7H)-酮(8a)将60gNaOH与480mLH2O配成的溶液倒入反应瓶中，取苯硫酚(75mL,0.63mol)，而后加入氯乙酸(78g,0.825mol)，反应液中有大量白色沉淀析出。加入6NHCl，得白色固体苯硫乙酸(5)。将5(20g,0.12mol)溶于90mL冰乙酸中，加入24.3mL30％H2O2，室温搅拌。待反应完全，加入HNO348mL。升温反应，4h后，有白色针状晶体析出，过滤，干燥得3,4-二苯磺酰基呋咱氮氧化物(7)。将7(219.6mg,0.6mmol)溶于5mLCH2Cl2中，取吴茱萸碱(1)(104mg,0.3mmol)，DBU(0.4mmol)加入CH2Cl2中，搅拌3h。TLC监测反应，待反应完全或不继续进行时，停止反应。有机相用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1至2:1)，得到黄色油状物，产率76％，ESI-MSm/z572.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22～8.14(13H,m,H-1～4,9～12,-Ph),6.33(1H,br.s,H-3),4.63～4.77(1H,m,H-7b),3.30(1H,m,H-7a),3.04(1H,m,H-8b),2.92(1H,m,H-8a),2.42(3H,s,-NCH3)。实施例213-N-丙基-3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮(8b)参照实施例1的合成方法。黄色油状物，产率80％，ESI-MSm/z586.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16～8.14(13H,m,H-1～4,9～12,-Ph),5.98(1H,br.s,H-3),4.40～4.51(1H,m,H-7b),3.20(1H,m,H-7a),3.03(1H,m,H-8本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式I、II所示呋咱NO供体型吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R1、R2为‑(CH2)n‑，‑(CH2)n1‑O‑(CH2)n2‑，n、n1、n2为1‑8的整数。
【技术特征摘要】
1.通式I、II所示呋咱NO供体型吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2为-(CH2)n-，-(CH2)n1-O-(CH2)n2-，n、n1、n2为1-8的整数。
2.如权利要求1所述的通式I、II所示呋咱NO供体型吴茱萸碱衍生物，其中，
n=2-6,n1=2-4,n2=2-4。
3.权利要求1或2所述的化合物，优选：
13-N-乙基-2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2
￠,3￠;3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5-(7H)-酮(8a)；
13-N-丙基-3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2
￠,3￠;3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮(8b)；
13-N-丙基-3-(3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-丙氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-
甲基吲哚[2￠,3￠;3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮(8c)；
...
【专利技术属性】
技术研发人员：李达翃，华会明，李占林，赵楠，田康涛，韩通，胡旭，方春艳，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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