结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法和用途技术

公开了多种结晶形态的式(I)化合物及其制备方法和医药用途。提供的不同结晶形态的化合物具有改善的一个或多个以下性质：结晶度、溶解度、溶出速度、颗粒形态、热力学和机械稳定性、吸湿性、流动性、可压缩性和表观密度。

【技术实现步骤摘要】
本申请是2013年6月3日提交中国专利局，申请号为201310216694.8的专利申请“结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法和用途”的分案申请。
本申请涉及药物化学结晶
，特别涉及结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
由阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的三唑[4,5-d]嘧啶化合物于2011年7月20日获FDA批准，用于减少急性冠状动脉综合征(ACS)患者血栓事件的发生。三唑[4,5-d]嘧啶化合物是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体(ADP)拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。三唑[4,5-d]嘧啶化合物的化学名称是(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，具有如下所示的化学结构式：三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型筛选和晶型工艺研究对其药物开发具有重要意义。文献WO2001/0922621A公开了三唑[4,5-d]嘧啶化合物的四种晶型和一种无定形形式。无定形形式的制备工艺通常不易控制，和晶型相比稳定性和流动性较差，不适于制剂应用。本申请将其内容全文引入作为参考。文献CN1432018A(WO2001/0922621A)公开了三唑[4,5-d]嘧啶化合物的无水晶型I、II、III和IV，认为这些无水晶型在制备药物组合物中具有优点，可以简化加工和处理。本申请将其内容全文引入作为参考。专利文献WO2001/092262A描述了三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型I、II、III和IV。文献CN1432018A中描述，无水晶型I在X射线衍射图中具有如下特征峰：5.3°，8.0°，9.6°，13.9°，15.3°，20.1°，20.7°，21.0°，21.3°，26.2°和27.5°±0.2°2θ，是高温稳定形式，可通过晶型II在DSC中加热后冷却的方式获得。也可在30℃条件下，在甲醇/水混合溶液中，加晶型I晶种长晶的方式获得。晶型II在X射线衍射图中具有如下特征峰：5.5°，6.8°，10.6°，13.5°，14.9°，18.3°，19.2°，22.7°，24.3°和27.1°±0.2°2θ，可在氯仿溶液中通过挥发的方式获得。晶型III在X射线衍射图中具有如下特征峰：5.6°，12.5°，14.0°，17.4°，18.4°，21.4°，22.2°，22.9°，24.1°和24.5°±0.2°2θ。在乙醇溶液中加热溶解后挥发可制得晶型II和晶型III的混合物。将晶型II在异丙醇溶液中晶浆，同时加入上述II/III的混合物为晶种，晶浆后可得纯晶型III。将三唑[4,5-d]嘧啶化合物在乙腈中加热溶解后冷却，氮气吹干结晶可得晶型IV。晶型IV在X射线衍射图中具有如下特征峰4.9°，6.0°，9.2°，11.6°，12.8°，15.6°，16.4°，17.2°和18.1°±0.2°2θ。将三唑[4,5-d]嘧啶化合物在50％乙醇的水溶液中溶解后旋蒸，可得无定形形式。通过CN1432018A的描述可知，晶型I、II、III和IV中，在常温下，II为亚稳态，在适当条件下可转化为晶型I或III。CN1432018A中虽然给出了三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型I、II、III和IV的特征X射线粉末衍射图谱和DSC曲线图，但是并未给出各个晶型的相互转化关系。此外，晶型I、II、III和IV都非常难溶于水，这对药物的溶解度，溶出速度乃至生物利用度都是一个挑战。虽然无定形物质通常的溶解度会好于晶态物质，但是无定形物质有着难以纯化，易吸湿，流动相差等特性，不利于工业生产和使用。因此，本领域需要开发新的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型，该晶型要具备良好的纯度，较高的溶解度和适于制剂应用等特点。新的无水晶型和溶剂化物可以提供具有更好理化特性的物质，比如易处理，工艺更简化，或者是更利于向最稳晶型转化的中间态晶型。新的无水晶型和溶剂化物也可以提供一个提高药物产品表现的机会。因此，我们需要开发制备更多的三唑[4,5-d]嘧啶化合物的新晶型。概述一方面，提供了结晶形态的式(I)化合物，其中，所述化合物具有如下晶型：晶型1，经XRD表征在5.2°，9.0°，9.5°，10.0°，10.3°，12.3°和20.7°±0.2°2θ具有高强度峰；晶型2，经XRD表征在5.2°，9.6°，10.7°，14.9°，17.5°和19.4°±0.2°2θ具有高强度峰；晶型3，经XRD表征在5.1°，9.5°，10.7°，19.6°，20.3°和21.2°±0.2°2θ具有高强度峰；晶型4，经XRD表征在5.3°，10.5°和21.0°±0.2°2θ具有高强度峰；晶型5，经XRD表征在5.1°，10.2°，15.2°，17.3°，19.7°和20.3°±0.2°2θ具有高强度峰；晶型6，经XRD表征在5.1°，9.5°，10.7°，13.8°，14.8°和19.9°±0.2°2θ具有高强度峰；晶型7，经XRD表征在5.2°，10.8°，13.9°，14.9°，16.0°和19.9°±0.2°2θ具有高强度峰；晶型8，经XRD表征在5.2°，10.3°，13.9°，和20.7°±0.2°2θ具有高强度峰；晶型9，经XRD表征在5.1°，10.8°，13.9°，19.9°和21.3°±0.2°2θ具有高强度峰。在优选的实施方式中，本申请的结晶形态的式(I)化合物是基本纯的，更优选具有单一晶型。本申请的结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物相比已知晶型的三唑[4,5-d]嘧啶化合物具有改善的一个或多个以下性质：结晶度、溶解度、溶出速度、颗粒形态、热力学和机械稳定性、吸湿性、流动性、可压缩性和表观密度。另一方面，提供了本申请结晶形态的式(I)化合物的制备方法，包括：将原料式(I)化合物溶解在适合的溶剂中；以及通过室温挥发、缓慢挥发、晶浆析出、高分子模版挥发、冷却重结晶或抗溶剂重结晶方法使所述结晶形态的化合物从所得溶液中析出。在优选的实施方式中，对于所述晶型1，所述制备方法包括将原料式(I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通过室温挥发、缓慢挥发或者高分子模版挥发方法得到；对于所述晶型2，所述制备方法包括将原料式(I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通过室温挥发、室温晶浆析出或者高分子模版挥发方法得到；对于所述晶型3，所述制备方法包括将原料式(I)化合物溶解在二噁烷溶剂中，而后通过室温挥发方法得到；对于所述晶型4，所述制备方法包括将原料式(I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通过缓慢挥发、冷却重结晶或者高分子模版挥发方法得到；对于所述晶型5，所述制备方法包括将原料式(I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通过冷却重结晶方法得到；对于所述晶型6，所述制备方法包括将原料式(I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通过冷却重结晶方法得到；对于所述晶型7，所述制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶形态的式(I)化合物，其中，所述化合物具有如下晶型：晶型4，经X射线粉末衍射表征在5.3°，10.5°和21.0°±0.2°2θ具有特征峰。

【技术特征摘要】
1.结晶形态的式(I)化合物，其中，所述化合物具有如下晶型：晶型4，经X射线粉末衍射表征在5.3°，10.5°和21.0°±0.2°2θ具有特征峰。2.根据权利要求1所述的化合物，所述晶型4进一步在5.3°，5.6°，10.5°，21.0°，26.3°和31.7±0.2°2θ具有特征峰。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述结晶形态为基本纯的选自如下的晶型：所述晶型4进一步在差热分析扫描曲线上的熔融开始温度在148-152℃的范围内，并具有合并的双峰形式。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物为基本纯的，优选具有单一晶型。5.权利要求1-4中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：李永新，胡晨阳，盛晓霞，盛晓红，
申请(专利权)人：杭州领业医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33