与Aβ斑块具有高亲和力的N2S2类2‑芳基苯并噻唑化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供一种新的与Aβ斑块具有高亲和力的N2S2类2‑芳基苯并噻唑化合物及其制备方法与应用。所述化合物的结构如式(I)所示：其中，M为Re或99mTc，X为CH或N，R为H或CH3，Y为‑(CH2)nO‑(n为3‑6之间的整数)或‑(CH2CH2O)n‑(n为2或3)。体内外实验均表明，该类分子大多与Aβ1‑42聚集体具有较高的亲和力，可特异性地与转基因小鼠和AD病人脑切片上的Aβ斑块结合，部分99mTc标记的显像剂在正常小鼠体内具有较高的初始脑摄取和较快的脑清除速率，有潜力开发为一种新的用于AD早期临床诊断的Aβ斑块SPECT显像剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及放射性药物化学和临床核医学
，具体地说，涉及一种与Aβ斑块具有高亲和力的N2S2类2-芳基苯并噻唑化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
阿尔兹海默症(Alzheimer’sDisease，简称AD)，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，是痴呆最常见的病因，主要表现出渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响人的社交、职业与生活能力。全球共有超过2000万AD病例，其患病率随年龄增高而增高。随着人口的老龄化，AD的发病率逐年上升，严重危害老年人的身心健康和生活质量，给病人造成深重的痛苦，同时也给家庭和社会带来沉重的负担，已成为严重的社会问题，引起各国政府和医学界的普遍关注。然而临床上至今没有能对AD进行确诊的方法，唯有在显微镜下对死者脑组织进行检查，根据神经纤维缠结(NeurofibrillaryTangles,NFTs)和老年斑(SenilePlaques,SPs)这两项最主要的病理特征的有无，才能最终确诊。因此，AD的诊断目前仍然是一项世界难题，该领域内还有很多空白有待填补。根据β淀粉样蛋白(Amyloid-βPeptide,Aβ)级联假说，可以针对脑内Aβ斑块设计小分子探针，通过影像学的方法，实现AD的诊断。结合核医学技术所具有的高灵敏度、简便安全、无创伤等优点，有希望得到性能优良的Aβ斑块分子探针，从而早期无创伤地诊断AD。在过去的十年里，已经有很多Aβ分子探针进入了临床试验阶段，尤其是用于PET(正电子发射计算机断层显像)的分子探针已经取得了长足的发展，[18F]GE-067，[18F]BAY94-9172和[18F]AV-45已经获得美国FDA批准。然而，SPECT(单光子发射计算机断层显像)显像剂由于进脑量或其他体内性质的限制始终没有发现有效的Aβ分子探针。因此以Aβ斑块为靶点，开发与之具有高亲和力和高选择性的SPECT显像剂用于AD的临床影像学准确诊断具有非常重要的科学意义和实际应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种与Aβ斑块具有高亲和力的N2S2类2-芳基苯并噻唑化合物及其制备方法与应用。为了实现本专利技术目的，本专利技术提供的与Aβ斑块具有高亲和力的N2S2类2-芳基苯并噻唑化合物，其结构如式(I)所示：其中，M为Re或99mTc，X为CH或N，R为H或CH3，Y为-(CH2)nO-(n为3-6之间的整数)或-(CH2CH2O)n-(n为2或3)。优选地，所述化合物为：当M为Re，Y为-(CH2)nO-时，式(I)所示的N2S2类2-芳基苯并噻唑化合物可按照如下步骤进行制备：S11、称取1.0mmol化合物(Ⅱ)，2.0mmol1,n-二溴烷烃和1.0mmol碳酸钾于100mL圆底烧瓶中，加入约30mL乙腈，90℃加热回流2h，趁热抽滤，所得滤液减压除去溶剂，加入少量石油醚，有固体析出，抽滤，用石油醚充分冲洗所得固体，烘干，得化合物(Ⅲ)；S12、称取0.30mmol化合物Ⅲ、0.25mmolBAT-Boc、0.50mmol碳酸钾和0.25mmol碘化钾于100mL圆底烧瓶中，加入约40mL乙腈，90℃加热回流过夜；TLC监测反应结束后，趁热抽滤，所得滤液减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得标记前体(Ⅳ)；S13、称取0.10mmol标记前体(Ⅳ)于50mL圆底烧瓶中，置于冰水浴，先加入2mL三氟乙酸，搅拌5min，再加入40μL三乙基硅烷，搅拌10min，减压除去三氟乙酸，加入0.10mmol(PPh3)2ReOCl3、20mLCH2Cl2：MeOH＝9:1(v:v)的混合溶剂和适量无水乙酸钠，90℃加热回流2h；TLC监测反应结束后，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化即得铼配合物。当M为99mTc，Y为-(CH2)nO-时，式(I)所示的N2S2类2-芳基苯并噻唑化合物可按照如下步骤进行制备：S21、称取1.0mmol化合物(Ⅱ)，2.0mmol1,n-二溴烷烃和1.0mmol碳酸钾于100mL圆底烧瓶中，加入约30mL乙腈，90℃加热回流2h，趁热抽滤，所得滤液减压除去溶剂，加入少量石油醚，有固体析出，抽滤，用石油醚充分冲洗所得固体，烘干，得化合物(Ⅲ)；S22、称取0.30mmol化合物Ⅲ、0.25mmolBAT-Boc、0.50mmol碳酸钾和0.25mmol碘化钾于100mL圆底烧瓶中，加入约40mL乙腈，90℃加热回流过夜；TLC监测反应结束后，趁热抽滤，所得滤液减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得标记前体(Ⅳ)；S23、取0.05mg标记前体(Ⅳ)溶于100μL三氟乙酸中，室温静置5min，加入2μL三乙基硅烷，室温静置10min，氮气吹干，加入50μL无水乙醇溶解，加入新鲜制备的99mTc-GH，90℃加热10min后即得99mTc标记配合物。当M为Re，Y为-(CH2CH2O)n-时，式(I)所示的N2S2类2-芳基苯并噻唑化合物可按照如下步骤进行制备：S31、称取1.00mmol化合物(Ⅱ)，1.20mmolHO(CH2CH2O)nCl和2.00mmol碳酸钾于100mL圆底烧瓶中，加入约5mLDMF，110℃加热4h，加入去离子水，二氯甲烷萃取，有机相合并后经无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，旋蒸除去溶剂，加入少量石油醚，有固体析出，抽滤，用石油醚充分冲洗所得固体，烘干，得化合物(Ⅴ)；S32、称取0.80mmol化合物(Ⅴ)用二氯甲烷溶解，冰水浴中搅拌，加入三苯基膦1.60mmol，缓慢加入1.60mmolN-溴代丁二酰亚胺(NBS)，冰水浴中反应1h，加入5mL饱和NaHSO4溶液搅拌30min，加入去离子水，加饱和NaHCO3中和，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，硅胶柱分离得化合物(Ⅵ)；S33、称取0.30mmol化合物(Ⅵ)、0.25mmolBAT-Boc、0.50mmol碳酸钾和0.25mmol碘化钾于100mL圆底烧瓶中，加入约40mL乙腈，90℃加热回流过夜；TLC监测反应结束后，趁热抽滤，所得滤液减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得标记前体(Ⅶ)；S34、称取0.10mmol标记前体(Ⅶ)于50mL圆底烧瓶中，置于冰水浴，先加入2mL三氟乙酸，搅拌5min，再加入40μL三乙基硅烷，搅拌10min，减压除去三氟乙酸，加入0.10mmol(PPh3)2ReOCl3、20mLCH2Cl2：MeOH＝9:1(v:v)的混合溶剂和适量无水乙酸钠，90℃加热回流2h；TLC监测反应结束后，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化即得铼配合物。当M为99mTc，Y为-(CH2CH2O)n-时，式(I)所示的N2S2类2-芳基苯并噻唑化合物可按照如下步骤进行制备：S41、称取1.00mmol化合物(Ⅱ)，1.20mmolHO(CH2CH2O)nCl和2.00mmol碳酸钾于100mL圆底烧瓶中，加入约5mLDMF，110℃加热4h，加入去离子水，二氯甲烷萃取，有机相合并后经无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，旋蒸除去溶剂，加入少量石油醚，有固体析出，抽滤，用石油醚充分冲洗所得固体，烘干，得化合物(Ⅴ)；S42、称取0.80mmol化合物(Ⅴ)用二氯甲烷溶解，冰水浴中搅拌，加入三苯基膦1.60mmol本文档来自技高网...

【技术保护点】
与Aβ斑块具有高亲和力的N2S2类2‑芳基苯并噻唑化合物，其特征在于，其结构如式(I)所示：其中，M为Re或99mTc，X为CH或N，R为H或CH3，Y为‑(CH2)nO‑或‑(CH2CH2O)n‑；Y为‑(CH2)nO‑时，n为3‑6之间的整数，Y为‑(CH2CH2O)n‑时，n为2或3。

【技术特征摘要】
1.与Aβ斑块具有高亲和力的N2S2类2-芳基苯并噻唑化合物，其特征在于，其结构如式(I)所示：其中，M为Re或99mTc，X为CH或N，R为H或CH3，Y为-(CH2)nO-或-(CH2CH2O)n-；Y为-(CH2)nO-时，n为3-6之间的整数，Y为-(CH2CH2O)n-时，n为2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：3.权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，当M为Re且Y为-(CH2)nO-时，所述化合物的制备方法包括以下步骤：S11、称取1.0mmol化合物(Ⅱ)，2.0mmol1,n-二溴烷烃和1.0mmol碳酸钾于100mL圆底烧瓶中，加入30mL乙腈，90℃加热回流2h，趁热抽滤，所得滤液减压除去溶剂，加入少量石油醚，有固体析出，抽滤，用石油醚充分冲洗所得固体，烘干，得化合物(Ⅲ)；S12、称取0.30mmol化合物Ⅲ、0.25mmolBAT-Boc、0.50mmol碳酸钾和0.25mmol碘化钾于100mL圆底烧瓶中，加入40mL乙腈，90℃加热回流过夜；反应结束后，趁热抽滤，所得滤液减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得标记前体(Ⅳ)；S13、称取0.10mmol标记前体(Ⅳ)于50mL圆底烧瓶中，置于冰水浴，先加入2mL三氟乙酸，搅拌5min，再加入40μL三乙基硅烷，搅拌10min，减压除去三氟乙酸，加入0.10mmol(PPh3)2ReOCl3、20mLCH2Cl2与MeOH按9:1体积比的混合溶剂和适量无水乙酸钠，90℃加热回流2h；反应结束后，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化即得；其中，所述化合物(Ⅱ)、化合物(Ⅲ)和标记前体(Ⅳ)的结构式如下：4.权利要求1或2所述化合物的制备方法，当M为99mTc且Y为-(CH2)nO-时，所述化合物的制备方法包括以下步骤：S21、称取1.0mmol化合物(Ⅱ)，2.0mmol1,n-二溴烷烃和1.0mmol碳酸钾于100mL圆底烧瓶中，加入30mL乙腈，90℃加热回流2h，趁热抽滤，所得滤液减压除去溶剂，加入少量石油醚，有固体析出，抽滤，用石油醚充分冲洗所得固体，烘干，得化合物(Ⅲ)；S22、称取0.30mmol化合物Ⅲ、0.25mmolBAT-Boc、0.50mmol碳酸钾和0.25mmol碘化钾于100mL圆底烧瓶中，加入40mL乙腈，90℃加热回流过夜；反应结束后，趁热抽滤，所得滤液减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得标记前体(Ⅳ)；S23、取0.05mg标记前体(Ⅳ)溶于100μL三氟乙酸中，室温静置5min，加入2μL三乙基硅烷，室温静置10min，氮气吹干，加入50μL无水乙醇溶解，加入新鲜制备的99mTc-GH，90℃加热10min后即得。5.权利要求1或2所述化合物的制备方法，当M为Re、且Y为-(CH2CH2O)n-时，所述化合物的制备方法包括以下步骤：S31、称取1.00mmol化合物(Ⅱ)，1.20mmolHO(CH2CH2O)nCl和2.00mmol碳酸钾于100mL圆底烧瓶中，加入5mLDMF，110℃加热4h，加入去离子水，二氯甲烷萃取，有机相合并后经无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，旋蒸除去溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔孟超，张晓阳，刘伯里，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：北京;11