一种埃索美拉唑及其盐的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种合成埃索美拉唑及其盐的新方法，以(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺作为手性配体，催化剂IV(负载锰的夹心型锑钨酸盐)作为催化剂，在催化量的催化剂作用下，利用氧化剂对2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑进行不对称氧化制得埃索美拉唑，制备得到的埃索美拉唑立体选择性较好。该方法重复性好，原料利用率高，制备方法简便易行，适合工业化生产，并且该制备方法制备条件温和，在制备过程中降低了杂质氮氧化物和砜的产生，提高了所述埃索美拉唑及其盐的收率和纯度。产率在89％以上，纯度和ee值均在99％以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种埃索美拉唑及其盐的制备方法。
技术介绍
某些亚砜类化合物具有抑制H﹢,K﹢-ATP酶的活性，俗称为质子泵抑制剂，能有效地抑制胃酸的分泌，已被广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等有关的消化系统疾病。已在国内外上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、处于临床研究阶段的有泰妥拉唑。该类药物分子具有2-[[(2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑结构或结构相关的亚砜类结构，硫原子是立体异构中心，因此，这些药物是两种单一对映体左旋(-)体和右旋(+)体即S-型和R-型的外消旋体混合物。埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，其化学名称为：5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑，分子式为：C17H19N3O3S，为第一个上市的手性质子泵抑制剂，和奥美拉唑相比，具有更好的安全性和疗效，在临床应用上比消旋体奥美拉唑具有明显的优势。因此，埃索美拉唑比奥美拉唑具有更好的市场前景。埃索美拉唑通过成盐修饰可得到埃索美拉唑盐，常见的埃索美拉唑盐主要有埃索美拉唑钠、埃索美拉唑钾、埃索美拉唑镁，埃索美拉唑盐能够降低对机体的刺激性，并且在机体中具有良好的溶解性，提高生物利用度，从而能够产生更理想的药理作用。目前，埃索美拉唑盐主要通过埃索美拉唑成盐得到，因此，埃索美拉唑的制备方法不仅影响埃索美拉唑的收率和纯度，而且影响埃索美拉唑盐的收率和纯度。埃索美拉唑的制备方法有：外消旋体奥美拉唑拆分法、奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法和生物化学氧化法，但是由于外消旋体奥美拉唑拆分法会浪费一半的奥美拉唑，造成环境污染和经济损失，而且有光学活性的拆分剂价格也较昂贵，因此这种拆分法在工业上的大规模使用受到限制；生物化学氧化法由于操作复杂且选择性低，所以其应用也受到限制；目前常见的制备埃索美拉唑的方法为奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法，例如：国际专利申请WO96/02535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯与钛金属络合物和碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化奥美拉唑硫醚物得到S-奥美拉唑的方法；国际专利申请WO03/089408描述了在手性单齿(S)-(+)-扁桃酸酯与钛或钒的络合物催化下，同时在碱的存在下氧化奥美拉唑硫醚得到左旋奥美拉唑的方法。但是，在上述制备过程中容易产生大量的杂质氮氧化物和砜，影响埃索美拉唑及其盐的收率及纯度，难以实现工业化生产。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种埃索美拉唑及埃索美拉唑盐的制备新方法，本专利技术提供的埃索美拉唑及埃索美拉唑盐立体选择性高且制备方法简单。本专利技术提供了一种埃索美拉唑的制备方法，包括：将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑、(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺和催化剂IV(负载锰的夹心型锑钨酸盐)加入有机溶剂中反应，得到反应液；向所述反应液中加入氧化剂，反应后得到埃索美拉唑。优选的，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙腈或丙酮中一种。优选的，所述(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺、催化剂IV和5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑的摩尔比为0.2～0.8:0.2～0.8:1。优选的，所述氧化剂为过氧化氢异丙苯或异丙基过氧化氢，并且5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑和氧化剂的摩尔比为1:1.05-1.1。与现有技术相比，本专利技术提供了一种埃索美拉唑的制备方法，以(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺作为手性配体，催化剂IV作为催化剂，对5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑进行不对称氧化制得埃索美拉唑；本专利技术以(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺作为手性配体，催化剂IV作为催化剂，在催化量的催化剂作用下就可以制备得到具有非常好的立体选择性的埃索美拉唑，并且避免了过氧氧化物砜和氮氧化物的生成。本专利技术还提供了一种埃索美拉唑钠的制备方法，包括：将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑、(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺、催化剂IV和加入有机溶剂中反应，得到反应液；向所述反应液中加入氧化剂，反应后得到埃索美拉唑；将所述埃索美拉唑与无机碱反应，得到埃索美拉唑钠。优选的，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙腈或丙酮中一种。优选的，所述(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺、催化剂IV和5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑的摩尔比为0.2～0.8:0.2～0.8:1。优选的，所述氧化剂为过氧化氢异丙苯或异丙基过氧化氢，并且5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑和氧化剂的摩尔比为1:1.05-1.1。优选的，所述的无机碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、甲醇钠或碳酸钠中的一种。本专利技术还提供了一种埃索美拉唑钾的制备方法，包括：a、将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑、(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺、催化剂IV加入有机溶剂中反应，得到反应液；b、向所述反应液中加入氯酸钾，反应后得到埃索美拉唑钾。优选的，所述(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺、催化剂IV和5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑的摩尔比为0.2～0.8：0.2～0.8：1。优选的，所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、4-甲基-2-戊酮或四氢呋喃中一种。优选的，所述步骤a具体包括：将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑溶于有机溶剂中，再在50～60℃温度条件下加入(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺、催化剂IV，得到反应液。优选的，所述步骤b中，在0-10℃条件下向所述反应液中加入氯酸钾。优选的，所述氯酸钾与5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑的摩尔比为1.05～1.1：1。本专利技术还提供了一种埃索美拉唑镁的制备方法，将上述技术方案制备得到的埃索美拉唑盐和镁源在有机溶剂中反应，得到埃索美拉唑镁；所述埃索美拉唑盐优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种埃索美拉唑的制备方法，包括：将5‑甲氧基‑2‑(((4‑甲氧基‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)甲基)硫基)‑1H‑苯并咪唑、手性诱导剂、催化剂加入有机溶剂中反应，得到反应液；向所述反应液中加入氧化剂，反应后得到埃索美拉唑。

【技术特征摘要】
1.一种埃索美拉唑的制备方法，包括：
将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑、手性
诱导剂、催化剂加入有机溶剂中反应，得到反应液；
向所述反应液中加入氧化剂，反应后得到埃索美拉唑。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性诱导剂、催化剂和5-甲氧基-2-
(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑的摩尔比为0.2～0.8:0.2
～0.8:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙腈或丙
酮中一种或几种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性诱导剂为(1S,2S)-(+)-2-苄氧基
环己胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为催化剂IV(负载锰的夹心型
锑钨酸盐)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧化氢异丙苯或异丙基过
氧化氢，并且5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑
和氧化剂的摩尔比为1:1.05～1.1。
7.一种埃索美拉唑钠的制备方法，包括：
a、将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑、
(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺和催化剂IV加入有机溶剂中反应，得到反应液；
b、向所述反应液中加入氧化剂，反应后得到埃索美拉唑；
c、将所述埃索美拉唑与无机碱反应，得到埃索美拉唑钠。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、甲醇钠
或碳酸钠中的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙腈或丙
酮中一种或几种。
10.一种埃索美拉唑钾的制备方法，包括：
a、将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑、
(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环...

【专利技术属性】
技术研发人员：褚亚飞，周宇涵，杨磊，高东圣，董良军，王福洲，王洪明，侯俊杰，宋伟国，
申请(专利权)人：寿光富康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37