噁唑并吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及噁唑并吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的噁唑并吲哚类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为XIa因子抑制剂和在制备治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新的噁唑并吲哚类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为XIa因子抑制剂和在制备治疗和预防血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
技术介绍
全球每年脑血管、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走近1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。据独立市场分析机构Datamonitor2011年数据预计，随着仿制药的生产，心血管及代谢疾病在七大主要市场的份额将在2011年达到顶峰，之后逐渐降低，其销售额将从2010年的1090亿美元将至2019年的1010亿美元。其中血栓市场保持基本稳定，由2010年的195亿美元微降至2019年的189亿美元。广州标点2011年的调研报告也显示，2011年中国抗血栓药物市场规模可达81.35亿元，同比增长20.52％，具有巨大的市场潜力。人体凝血系统包含两个过程：内源性途径(intrinsicpathway)及外源性途径(extrinsicpathway)及一个共同途径。外源性途径也称为组织因子途径，作为外源途径，在损伤和各种外来刺激下，组织因子和被激活的因子VIIa(FVIIa)组成的复合物激活因子X(FX)，形成因子Xa(FXa)，激活的FXa可以将凝血酶原(prothrombin,PT)转化为凝血酶(thrombin)，凝血酶作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白酶原形成纤维蛋白，起到凝血作用。该过程参与的酶数量少，见效快。内源性途径属于机体固有途径，参与凝血的因子全部来自血液，通过级联反应激活因子XII(FXII)、因子XI(FXI)、因子IX(FIX)，进而激活FXa将下游的凝血酶原(PT)转化为凝血酶，凝血酶又可以反过来激活FXI。该过程参与的酶数量多，见效较慢。在整个凝血过程中，FXI和FXIa扮演着极其重要的角色，其作为外源性和内源性凝血途径的共同调节因子，其拮抗剂被广泛开发用于各种血栓的治疗。现有多种FXa拮抗剂上市，以其显著有效性占据广大心脑血管市场，然而其副作用也越来越显著，其中“出血风险(bleedingrisk)”是首当其冲最为严峻的问题。为解决这个问题，近期靶点FXIa成为各大公司及研究机构的研究热门。有研究发现严重的FXI不足会引起血友病C，该病症多发生在犹太人身上(1:450)。血友病C的症状比血友病A和B更为温和，少许发生自发性出血，即使在受伤或手术中机体的止血功能也不受影响，血友病C患者可以正常怀孕分娩。因此FXIa安全性显著优于FXa。研究发现，在血栓模型中，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，FXIa的作用微乎其微。临床统计显示，提高FXIa的量会增加VTE的患病率，而FXIa严重不足者其患有DVT的风险性减少。FXIa作为新兴靶点，尚未公布其进入临床阶段的药物，但Bristol-MyersSquibb的BMS-654457及BMS-262084有可能已展开临床研究，其临床结果尚未公开。除了Bristol-MyersSquibb公司外，另有七家公司包括IsisPharmaceuticals公司、LGLifeScience公司、Trigen公司、ShifaBiomedical公司及LegoChem等公司也进入FXIa调节剂的临床化合物研究。专利申请WO9630396、WO9941276、WO2011001402、WO2011016534、WO2012162611、WO2012143483、WO2013093484、WO2004002405、WO2015120777、WO2013056060和US20050171148公开了具有因子XIa抑制活性的化合物。许多抗癌药物在开发或临床研究阶段表现出相当高的抗癌活性，但由于其亲水性或亲脂性过强，靶向性低等、细胞毒性大，造成不良反应。本专利技术设计了新的化合物小分子FXIa拮抗剂，作为前药，具有更好的体内给药暴露水平，并表现出优异的效果和作用。可用于有效治疗心脑血管疾病及血栓症状。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式、及其可药用的盐：其中：R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基或杂环基；R2选自氢原子、卤素、烷基、杂环基、环烷基或芳基，其中所述的烷基、环烷基、芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；R3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代基、环烷基、杂环基或芳基；R4或R5各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；或者，R4和R5且与所连接的碳原子形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；q为0，1或2。在本专利技术一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R2为氢原子。在本专利技术一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式，及其可药用的盐，其中：R4和R5且与所连接的碳原子形成环烷基，其中所述的环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；R4和R5且与所连接的碳原子形成环烷基优选3-6元环，更优选4-6元环，最优选环丁基，环戊基，环已基。在本专利技术一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式，及其可药用的盐，其中：R4和R5且与所连接的碳原子形成杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；优选的，R4和R5且与所连接的碳原子形成3-6元杂环基，更优选4-6元杂环基，最优选所述的杂环基包含1-2个氧原子。在本专利技术一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式，及其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：其中，R2、R4和R5如通式(I)中所定义。本专利技术典型的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式、及其可药用的盐包括，但不限于：表1或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式、及其可药用的盐：其中：R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基或杂环基；R2选自氢原子、卤素、烷基、杂环基、环烷基或芳基，其中所述的烷基、杂环基、环烷基、芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；R3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代基、环烷基、杂环基或芳基；R4或R5各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；或者，R4和R5且与所连接的碳原子形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；q为0，1或2。

【技术特征摘要】
2015.09.07 CN 201510564055X1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式、及其可药用的盐：其中：R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基或杂环基；R2选自氢原子、卤素、烷基、杂环基、环烷基或芳基，其中所述的烷基、杂环基、环烷基、芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；R3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代基、环烷基、杂环基或芳基；R4或R5各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；或者，R4和R5且与所连接的碳原子形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；q为0，1或2。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R2为氢原子。3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式，及其可药用的盐，其中：R4和R5且与所连接的碳原子形成环烷基，其中所述的环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；R4和R5且与所连接的碳原子形成环烷基优选3-6元环，更优选4-6元环，最优选环丁基，环戊基，环已基。4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式，及其可药用的盐，其中：R4和R5且与所连接的碳原子形成杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；优选的，R4和R5且与所连接的碳原子形成3-6元杂环基，更优选4-6元杂环基，最优选所述的杂环基包含1-2个氧原子。5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨方龙，王伟民，应永铖，贺峰，孙飘扬，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32