一种含硼中间体及其在医药工业中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含硼新型中间体I以及含硼药物MLN9708的制备方法。本发明专利技术公开的利用氟化试剂制备得到的新型含硼中间体I用于抗肿瘤药物MLN9708的制备，该中间体在常温空气中化学性质稳定，易于重结晶纯化，利用该中间体在碱性试剂和硅试剂作用下，与柠檬酸一步反应制备得到抗肿瘤药物MLN9708。该合成工艺路线，对生产设备没有特殊的要求，反应条件温和，所有的原料均为市售产品，该工艺路线非常适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术具体涉及一种含硼药物的制备工艺，揭示了一种新型含硼中间体以及在制备工艺在该含硼产品工业化生产中的应用。
技术介绍
：蛋白酶体是泛素－蛋白酶体系统的重要组成部分，负责大多数细胞内蛋白质的调节和降解，蛋白质先被泛素(多肽)标记，然后被蛋白酶体识别和降解。蛋白酶体在调节细胞周期、细胞增殖和细胞凋亡方面起着核心作用。第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Bortezomib)等已经应用于临床多发性骨髓瘤治疗，具有抑制多种肿瘤细胞生长及放疗增敏作用。Ixazomibcitrate(MLN9708)是基于硼替佐米基础上的第二代蛋白酶体抑制剂，是氮端加帽的二肽亮氨酸硼酸，抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶类(β5)水解位点。MLN9708是首个进入III期临床试验的口服蛋白酶体抑制剂，能通过抑制蛋白酶体而防止多种调控蛋白的退化，作用于细胞的多种信号通路、诱导凋亡。2项III期临床试验显示，MLN9708联合来那度胺和地塞米松治疗复发/难治MM患者以及联合地塞米松治疗复发/难治的轻链型淀粉样变性患者均有较好的疗效。在美国进行的I/II期临床试验显示，MLN9708联合来那度胺和地塞米松治疗62例初诊MM患者的完全缓解或非常好的部分缓解率为76％，且此方案治疗耐受性良好，无4级毒性反应发生。MLN970是一种口服蛋白酶体抑制剂，开发用于复发性或难治性系统性轻链型淀粉样变性(ALamyloidosis)的治疗。该药是FDA授予突破性疗法认定的首个蛋白酶体抑制剂和AL型淀粉样变性实验性药物，可以通过阻断肿瘤细胞所需蛋白质的合成来杀死肿瘤细胞。MLN9708与武田公司的畅销疗法Velcade和安进公司的Kyprolis原理相似，但该药物的卖点在于MLN9708是一种口服疗法。含硼化合物是重要的药物候选化合物库，该类药物在代谢性疾病，抗生素和抗肿瘤药物开发中一直受到广泛关注，如下：含硼化合物中“碳硼”化学键不如“碳碳”化学键稳定，因此，含硼化合物的制备一直是化学家面临的重大挑战，同理可知，MLN9708的合成制备一直是重大的科学难题，MLN9708的纯化精制问题是该产品生产成本控制的难点。与硼替佐米的制备工艺难点一样，一般的高温条件下，碳硼化学键容易断裂，使得MLN9708的纯化工艺中尽量避免采用高温溶解重结晶的方法，这样给MLN9708的纯化提出了更大的挑战，如何尽量避免采用重结晶手段纯化MLN9708，一直困扰着化学家。专利CN102066386中指出了化合物V的制备方法和主要纯化方法：以上专利CN102066386采用中间体VII和中间体VIII进行偶联反应得到化合物VI，化合物VI为油状化合物，未经纯化直接投入下一步反应，在混合溶剂(甲醇/己烷)中，采用2-甲基丙硼酸进行硼酸酯交换脱保护得到化合物V的油状粗品，然后，采用极性较小的正庚烷反相析晶的方法制备得到化合物V的结晶，显然该方法无法去除制备工艺中引入的众多杂质。以上方法存在诸多的缺点：1、油状中间体VI极难纯化，反应副产物杂质极难去除。中间体VI为油状化合物，该中间体无法采用重结晶或者“常温打浆”的工艺进行纯化。2、化合物V难纯化，反应副产物杂质极难去除。专利CN102066386没有公开化合物V的纯化方法，仅是化合物V从油状产物转变为结晶态产物的方法，该方法无法去除化合物V制备工艺中引入的杂质。3、终产品IV的质量由化合物V的质量决定，然而化合物V无法去除众多杂质。专利CN102066386公开的MLN9708的制备工艺可以看出，终产品MLN9708采用化合物V与柠檬酸一步偶联的方法制备得到，没有采用任何的纯化方法，因此，终产品MLN9708的质量由两个原料V和柠檬酸决定，最终由V的质量决定。专利WO2012177835中揭示了化合物II稳定性强于化合物V，但是该专利文献没有揭示稳定的化合物II如何转变为化合物I。综上所述，现有公开文献中，产品MLN9708的纯化策略无法去除工艺杂质，因此，开发和寻找制备MLN9708的制备工艺和纯化方案，一直是医药工业界需要克服的科学难题。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于克服现有MLN9708合成工艺中，对硼替佐米原料药纯化的诸多不足，本专利技术不但提供了一条MLN9708的新的合成路线，而且还专利技术了一种MLN9708合成中的关键中间体，该中间体在室温条件下以固体形式存在，利于重结晶的方法对其纯化，对该关键中间体的重结晶可以除去大部分工艺杂质，然后，再经过简单的化学反应过程转化为MLN9708，该方法使用的原料简单廉价易得，对设备没有特殊的要求，均为室温反应，非常有利于工业化生产MLN9708。本专利技术提供一种如式I所示的制备含硼化合物MLN9708的新型关键中间体：其中，式I中，Y选自氢，锂，钠，钾，铯。本专利技术所述的化合物I的制备方法，其特征在于，包括将如下所示的化合物II，在一定的温度下，一定的溶剂中，使用一定的氟化试剂，反应得到化合物I：其中，Y定义同上所述，R1，R2独立的为C1～C6的烷基或氢，或者R1和R2连接构成烷烃环状结构，选自：或者，R1，R2和硼原子连接构成一下的结构：本专利技术所述的方法，其特征在于，所述的反应温度范围为–30～100℃，优选温度范围为–10～80℃。本专利技术所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自水，醚类，C1～C8醇类，C3～C8酮类，C1～C8酯类，C5～C8烷烃类，C1～C8卤代烷烃类，芳香烷烃类中的一种或多种；所述的溶剂优先选自：水，叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，乙酸乙酯，甲苯中的一种或多种与水混合溶剂。本专利技术所述的氟化试剂为CsF，HF水溶液，KF，KHF2，优选自KHF2，HF水溶液。本专利技术提供一种由化合物I制备含硼化合物MLN9708的方法，其特征在于，在一定的温度下，一定的反应溶剂中，化合物I在碱试剂和硅试剂作用下，与柠檬酸环化反应得到MLN9708，本专利技术所述的方法，其特征在于，所述的反应温度范围为–30～100℃，优选温度范围为–10～80℃。本专利技术所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自水，醚类，C1～C8醇类，C3～C8酮类，C1～C8酯类，C5～C8烷烃类，C1～C8卤代烷烃类，芳香烷烃类中的一种或多种；所述的溶剂优先选自：水，叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，乙酸乙酯，甲苯中的一种或多种与水混合溶剂。本专利技术所述的方法，其特征在于，所述的“碱试剂”为包括有机碱和无机碱，其中，有机碱选自三乙胺，二异丙甲乙胺；无机碱选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾；所述的“碱试剂”为包括氯代三甲基硅，四氯化硅。本专利技术所述的方法，其特征在于，所述的“碱试剂”为包括有机碱和无机碱，有机碱优选自三乙胺；无机碱优选自碳酸钠，碳酸钾；所述的“碱试剂”为包括氯代三甲基硅，四氯化硅。综上所述，本专利技术的有益效果：(1)、提供了一种制备MLN9708的新型关键中间体I。现有的专利文献和文献中，MLN9708制备工艺路线中，脱保护制备硼替佐米的中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的制备含硼化合物MLN9708的新型关键中间体：其中，式I中，Y选自氢，锂，钠，钾，铯。

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的制备含硼化合物MLN9708的新型关键中间体：其中，式I中，Y选自氢，锂，钠，钾，铯。2.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于，包括将如下所示的化合物II，在一定的温度下，一定的溶剂中，使用一定的氟化试剂，反应得到化合物I：其中，Y定义同权利要求1，R1，R2独立的为C1～C6的烷基或氢，或者R1和R2连接构成烷烃环状结构，选自：或者，R1，R2和硼原子连接构成一下的结构：3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的反应温度范围为–30～100℃，优选温度范围为–10～80℃。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自水，醚类，C1～C8醇类，C3～C8酮类，C1～C8酯类，C5～C8烷烃类，C1～C8卤代烷烃类，芳香烷烃类中的一种或多种；所述的溶剂优先选自：水，叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，乙酸乙酯，甲苯中的一种或多种与水混合溶剂。5.所述的氟化试剂为CsF，HF水溶液，KF，KHF2，优选自KHF2，HF水溶液。6.一种由化合物I制备含硼化合物MLN9708的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李德群，
申请(专利权)人：成都贝斯凯瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51