一种制备奥拉西坦的方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种制备奥拉西坦或其药学上可接受的溶剂化物的方法，其包括以下步骤：使奥拉西坦酸与化合物R-CH2-OH反应，生成具有式(I)所示结构的化合物；其中，R如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及具有式(I)所示结构的化合物及其用于制备奥拉西坦或其药学上可接受的溶剂化物的用途。本发明专利技术还涉及R-CH2-OH用于制备奥拉西坦或其药学上可接受的溶剂化物的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种制备奥拉西坦或其药学上可接受的溶剂化物的方法。
技术介绍
目前，我国老龄化人群不断增加，老年痴呆症对患者本人、患者家庭以及周边人群的生活造成很多影响，所以日益被社会所关注。奥拉西坦(Oxiracetam)是一种促智药，用于改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。该药于1974年被合成出来，并于1984年上市，至今仍在临床上广泛应用。已有大量文献报道了奥拉西坦的合成路线和工艺。不同工艺所采用的起始原料和反应步骤不同，但归纳起来，都存在着总收率低的问题。一些方法中，由于中间体需要柱色谱纯化，或终产品需要离子树脂纯化，使得操作繁琐，生产成本高。专利CN200710059625.5提出了下列合成奥拉西坦的路线：此路线长达六步，在第一步用到了氯化亚砜，要求在绝对无水的条件下进行，且氯化亚砜的挥发性强，与水反应产生盐酸，刺激性强；第五步脱除半缩醛保护基的反应，要求以冰醋酸作溶剂，并需要通入干燥的氯化氢气体至饱和，因而对设备和环境要求高；并且，原料对设备的腐蚀性强，且对操作人员的呼吸道刺激和危害十分严重。另外，此方法的总收率不高，不适于工业化生产。专利CN200910050116.5，提出了另一种合成路线：该方法的合成路线比专利CN200710059625.5的合成线大大缩短，在第二步中，奥拉西坦酸与乙醇发生酯化反应，需以硫酸作催化剂，并以环己烷作共沸溶剂，以分离除去反应生成的水。但是，此步骤中生成的水的量较少，且水易与环己烷和乙醇形成均一的三相体系，无法分离，所以生成的水无法被除去，而仍停留在反应液中。尽管第二步的酯化反应时间长达十多个小时，但是反应仍不能向前推进，所以反应无法完全进行。第二步反应结束后，部分奥拉西坦酸仍然留在反应混合物中，无法在第三步中与氨反应生成奥拉西坦，给后续纯化精制操作带来麻烦。专利CN201110022874.5利用4-氯-2-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺通过一步法得到目标化合物的方法，但该方法中的一步法其实是利用“一锅法”的两步连续反应。因反应位点多，副产物多，且又在强碱性条件下反应，使得生成的奥拉西坦很不稳定，易被分解，进而导致反应液组成复杂，不易纯化，反应收率不高；并且，由于反应复杂，有气体副产物生成，气体的移除程度不同，使得反应产物的组成及收率也不同，反应条件不易控制，不易形成稳定的工艺。
技术实现思路
在本专利技术中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本专利技术，下面提供相关术语的定义和解释。如本文中使用的，术语“奥拉西坦”是指4-羟基-吡咯烷-2-酮-1基乙酰胺，其具有以下结构：本专利技术所述的奥拉西坦包括S-奥拉西坦、R-奥拉西坦，以及由两者组成的组合物，例如由两者组成的外消旋体。如本文中使用的，术语“奥拉西坦酸”是指4-羟基-吡咯烷-2-酮-1基乙酸，其具有以下结构：本专利技术所述的奥拉西坦酸包括S-奥拉西坦酸、R-奥拉西坦酸，以及由两者组成的组合物，例如由两者组成的外消旋体。如本文中使用的，术语“R-CH2-OH”是指结构式为R-CH2-OH的化合物，其中，R如说明书中所定义。如本文中使用的，术语“外温”是指反应体系的加热介质的温度。如本文中使用的，术语“室温”是指25±5℃。如本文中使用的，术语“稠环芳烃基”是指由两个或两个以上苯环彼此共用两个相邻的碳原子所形成的芳香环状基团。优选地，所述稠环芳烃基具有10-16个环原子，例如具有10个、14个或16个环原子。所述稠环芳烃基包括但不限于萘基、蒽基和菲基。如本文中使用的，术语“C1-C4烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基，包括但不限于C1-C2烷基、C1-C3烷基和C2-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。所述“C1-C2烷基”、“C1-C3烷基”和“C2-C4烷基”分别指C1-C4烷基中含有1-2个、1-3个和2-4个碳原子的具体实例。如本文中使用的，术语“C1-C4烷氧基”是指C1-C4烷基通过氧原子与其他结构相连接的基团，包括但不限于C1-C2烷氧基、C1-C3烷氧基和C2-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。所述“C1-C2烷氧基”、“C1-C3烷氧基”和“C2-C4烷氧基”分别指C1-C4烷氧基中含有1-2个、1-3个和2-4个碳原子的具体实例。如本文中使用的，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。如本文中使用的，术语“药学上可接受的溶剂化物”是指一个或多个溶质分子与一个或多个溶剂分子形成的复合体或聚集体，所述溶剂为药学上可接受的溶剂，例如有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇或乙酸等)或水。当溶剂是水时，形成的溶剂化物是水合物(例如半水合物、单水合物、二水合物或三水合物等)。如本文中使用的，术语“浓硫酸”是指H2SO4的质量分数为至少90％(例如至少92％、至少95％或至少98％)的H2SO4的水溶液。在利用奥拉西坦酸制备奥拉西坦的过程中，奥拉西坦酸的酯化是一个可逆反应，因为反应生成的水的存在，反应进程不能向前推进，使得反应不能进行完全。现有技术通常用乙醇与奥拉西坦酸进行反应，并利用水与环己烷等溶剂的共沸原理，通过回流冷凝，将水从反应体系中分离。但是，乙醇与环己烷的沸点相近(乙醇的沸点为78.4℃，环己烷的沸点为80.7℃)，在进行回流时，乙醇、环己烷和水会被同时蒸馏出来。同时因为酯化反应产生的水量较少，而所生成的水既与乙醇互溶，也可与环己烷互溶，所以乙醇、环己烷和水之间形成均一的溶液，无法形成清晰的界面。因此，含有乙醇、环己烷和水的蒸汽在冷凝之后，水又被带回反应体系，不能被有效地分离出来，影响酯化反应进程，进而影响产物的总收率。本专利技术人通过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种改良的制备奥拉西坦的方法，所述方法具有产物的总收率高、反应时间短、纯化方便、成本低、产品质量稳定和/或试剂易回收再利用等优点，由此提供了下述专利技术：在一个方面，本专利技术提供了一种制备奥拉西坦或其药学上可接受的溶剂化物的方法，其包括步骤1：使奥拉西坦酸与化合物R-CH2-OH反应，生成具有式(I)所示结构的化合物；其中，R为任选被取代基取代的苯基、苄基或稠环芳烃基。在一个优选的实施方案中，所述苯基、苄基或稠环芳烃基被一个或多个(例如2个、3个、4个或5个)取代基所取代。在一个优选的实施方案中，所述稠环芳烃基具有10-16个(例如10个、14个或16个)环原子。在一个优选的实施方案中，所述稠环芳烃基为萘基。在一个优选的实施方案中，所述取代基选自烷基(例如C1-C4烷基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)和烷氧基(例如C1-C4烷氧基)。在一个优选的实施方案中，所述烷基选自甲基和乙基。在一个优选的实施方案中，所述烷氧基选自甲氧基和乙氧基。在一个优选的实施方案中，R为苯基、苄基、萘基(例如β-萘基)或2,4-二甲氧基苯基。在一个优选的实施方案中，所述奥拉西坦酸与化合物R-CH2-OH的反应以环己烷或甲苯为溶剂；优选地，所述溶剂的质量为奥拉西坦酸质量的5-10倍，例如5-7倍、6-8倍或8-10倍。在一个优选的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备奥拉西坦或其药学上可接受的溶剂化物的方法，其包括步骤1：使奥拉西坦酸与化合物R‑CH2‑OH反应，生成具有式(I)所示结构的化合物；其中，R为任选被取代基取代的苯基、苄基或稠环芳烃基；优选地，所述苯基、苄基或稠环芳烃基被一个或多个(例如2个、3个、4个或5个)取代基所取代；优选地，所述稠环芳烃基具有10‑16个(例如10个、14个或16个)环原子；优选地，所述稠环芳烃基为萘基；优选地，所述取代基选自烷基(例如C1‑C4烷基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)和烷氧基(例如C1‑C4烷氧基)；优选地，所述烷基选自甲基和乙基；优选地，所述烷氧基选自甲氧基和乙氧基；优选地，R为苯基、苄基、萘基(例如β‑萘基)或2,4‑二甲氧基苯基。

【技术特征摘要】
1.一种制备奥拉西坦或其药学上可接受的溶剂化物的方法，其包括步骤1：使奥拉西坦酸与化合物R-CH2-OH反应，生成具有式(I)所示结构的化合物；其中，R为任选被取代基取代的苯基、苄基或稠环芳烃基；优选地，所述苯基、苄基或稠环芳烃基被一个或多个(例如2个、3个、4个或5个)取代基所取代；优选地，所述稠环芳烃基具有10-16个(例如10个、14个或16个)环原子；优选地，所述稠环芳烃基为萘基；优选地，所述取代基选自烷基(例如C1-C4烷基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)和烷氧基(例如C1-C4烷氧基)；优选地，所述烷基选自甲基和乙基；优选地，所述烷氧基选自甲氧基和乙氧基；优选地，R为苯基、苄基、萘基(例如β-萘基)或2,4-二甲氧基苯基。2.权利要求1的方法，其中，所述奥拉西坦酸与化合物R-CH2-OH的反应以环己烷或甲苯为溶剂；优选地，所述溶剂的质量为奥拉西坦酸质量的5-10倍(例如5-7倍、6-8倍或8-10倍)；优选地，所述奥拉西坦酸与化合物R-CH2-OH的反应在催化剂存在的条件下进行；优选地，所述催化剂为酸(例如H2SO4或4-甲基苯磺酸)或强酸性阳离子交换树脂，更优选地，所述催化剂为浓硫酸(例如质量分数为至少98％的浓硫酸)；优选地，所述催化剂与奥拉西坦酸的摩尔比为1:5-1:15(例如1:5-1:10、1:10-1:15，例如1:5、1:7、1:9、1:10、1:12或1:15)；优选地，R-CH2-OH与奥拉西坦酸的摩尔比为2-5:1(例如2:1、2.5:1、3:1、4:1、4.5:1或5:1)；优选地，所述奥拉西坦酸与化合物R-CH2-OH的反应的外温为88-95℃(例如88℃、89℃、90℃、91℃、92℃或95℃)；优选地，所述奥拉西坦酸与化合物R-CH2-OH的反应在回流条件下进行4-5小时。3.权利要求1或2的方法，其中，所述步骤1包括步骤1a：将含有奥拉西坦酸、化合物R-CH2-OH和溶剂的混合物加热至回流；优选地，所述步骤1还包括步骤1b：在奥拉西坦酸与化合物R-CH2-OH反应的同时，将反应生成的水除去；优选地，通过溶剂与水的共沸，将反应生成的水除去；优选地，所选溶剂为环己烷或甲苯，更优选为环己烷；优选地，所述步骤1还包括步骤1c：对具有式(I)所示结构的化合物进行分离和/或纯化；优选地，利用萃取对具有式(I)所示结构的化合物进行分离和/或纯化；优选地，所述步骤1还包括步骤1d：回收未反应的R-CH2-OH；优选地，利用精馏或减压蒸馏回收未反应的R-CH2-OH。4.权利要求1-3任一项的方法，所述方法还包括步骤2：使具有式(I)所示结构的化合物与NH3反应，生成奥拉西坦和R-CH2-OH，所述R如权利要求1-3任一项所定义；优选地，所述步骤2包括以下步骤：步骤2a：将含有具有式(I)所示结构的化合物的溶液冷却至-5℃-0℃；优选地，所述溶液为乙醇溶液；步骤2b：将氨气通入步骤2a的冷的溶液中，直至饱和；和步骤2c：步骤2c：使具有式(I)所示结构的化合物与NH3在外温为88-92℃(优选90℃)下反应7-16小时(例如7-10小时、10-13小时或13-16小时)；优选地，所述步骤2还包括步骤2d：在步骤2c之后，回收氨气；优选地，所述步骤2还包括步骤2e：分离出奥拉西坦；优选地，所述步骤2e在步骤2d之后进行；优选地，分离出的奥拉西坦的纯度为至少90％，例如至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％；优选地，所述步骤2还包括步骤2f：回收反应生成的R-CH2-OH；优选地，利用精馏或减压蒸馏回收反应生成的R-CH2-OH。5.权利要求1-4任一项的方法，所述方法还包括步骤3：对奥拉西坦进行精制纯化；优选地，所述步骤3包括：将奥拉西坦在活性炭存在的条件下进行回流；优选地，所述步骤3包括以下步骤：步骤3a：将奥拉西坦溶于溶剂(例如，水)中；优选地，所述溶剂与奥拉西坦的质量比为2：1-4：1；优选地，对含有奥拉西坦和溶剂的混合物进行加热(例如，加热至45-50℃)以辅助溶解，得到奥拉西坦溶液；步骤3b：向步骤3a得到的奥拉西坦溶液中加入活性炭；优选地，活性炭的质量为奥拉西坦质量的0.15-0.5倍(例如0.15-0.2倍、0.2-0.4倍或0.4-0.5倍)；和步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘开湘，周宜遂，李凯，马红敏，
申请(专利权)人：华润双鹤药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11