一种甲基酮衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种甲基酮衍生物及其制备方法与应用，将酮衍生物、有机过氧化物溶于溶剂中，于80‑130℃反应，获得甲基嘧啶酮和甲基吡啶酮衍生物。本发明专利技术使用酮衍生物为起始物，原料易得、种类很多；利用本发明专利技术的方法得到的产物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应。本发明专利技术方法无金属参与，适合于制药工艺。本发明专利技术方法路线简短、反应条件温和、反应操作和后处理过程简单、产率较高，适合于规模化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化合物的制备
，具体涉及一种甲基嘧啶酮和甲基吡啶酮衍生物的制备方法及其应用。
技术介绍
甲基嘧啶酮衍生物是一类重要的天然产物、药物合成中间体，它们是遗传物质的重要组成部分。5-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（胸腺嘧啶）是脱氧核糖核酸（DNA）、转移核糖核酸(t-RNA)中的碱基之一，是遗传物质的重要组成部分。此外，5-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（胸腺嘧啶）可用于合成抗艾滋病药物、抗肿瘤和抗病毒药物zidovudine(齐多夫定，AZT)、stavudine(司他夫定，D4T)及thymidine(Thd)；同时AZT也是埃博拉病毒的有效抑制剂，D4T具有抗肺结核病毒的作用，Thd对白血病细胞L1210及人类免疫缺陷病毒CEM具有较好的抑制活性（参见：UlasDardaBayraktar,LuisA.Diaz,BrittanyAshlock,NgocToomey,LisaCabral,SoleyBayraktar,DenisePereira,DirkP.Dittmer,JuanCarlosRamos,Leukemia&Lymphoma,2014,55(4),786–794;B.Dhotare,A.Chattopadhyay,Synthesis2001,1337-1340;MonikaJohar,TraceyManning,DennisY.KunimotobandRakeshKumar,Bioorganic&MedicinalChemistry13(2005)6663–6671;JanBalzarini,SofieCelen,AnnaKarlsson,TjibbedeGroot,AlfonsVerbruggenandGuyBormans,AntiviralChemistry&Chemotherapy,2006,17,17–23）。生物活性实验表明，5-甲基-4-苯氨基嘧啶对Phosphodiesterase4B(PDE4B)具有选择性抑制作用，具有良好的消炎作用（参见：Tahara,T.;Zhang,Z.;Ohno,M.;Hirao,Y.;Hosaka,N.;Doi,H.;Suzuki,M.;Onoe,H.EJNMMIResearch,2015,5,2-9）。吡啶酮衍生物是一类重要的天然生物碱，它存在于许多天然药物中；Eberli等人公开了一种由3-甲基吡啶-2-酮制备过氧化3-甲基吡啶-2-酮的方法，其生物活性实验表明，它在维生素C的存在下可为细胞提供氧气，使细胞在无氧环境下可以存活，其技术路线如下：现有技术中，5-甲基嘧啶-4-酮衍生物的合成方法主要有以下几种：Lee等公开了一种5-甲基嘧啶-4-酮的合成方法。该方法需要有机锌试剂，存在反应条件苛刻、底物适用范围窄等不足；其技术路线如下：Hsu等人公开了一种由苯甲脒盐酸盐和2-甲基乙酰乙酸乙酯反应制备2-苯基-5,6-二甲基嘧啶-4-酮的方法。该方法具有反应条件苛刻、底物适用范围窄等不足（参见：Tice,C.M.;Hsu,A.C.T.SynthesisandChemistryofAgrochemicalsVI,Chapter5,2009,pp41–50）。其技术路线如下：甲基嘧啶酮可以进一步反应合成重要的化合物。比如由5-甲基嘧啶-4-酮-2-硫酮转化成2-苯基-5-甲基嘧啶-4-酮衍生物，其技术路线如下：现有技术中，3-甲基吡啶-2-酮衍生物的合成方法主要有以下几种：由甲基乙酰氧基吡啶合成甲基吡啶-2-酮、由己二烯酰基叠氮制备3-甲基吡啶-2-酮、由2-甲氧基-3-甲基吡啶制备3-甲基吡啶酮、从烯胺出发经一系列反应制备3-甲基吡啶-2-酮衍生物、由2-氯-3-甲基吡啶制备3-甲基吡啶-2-酮衍生物。但是现有方法存在底物难以得到、适用范围窄、反应步骤长、产率低、不适合放大的不足。因此寻找一种原料来源简单、符合绿色化学要求、反应条件温和、普适性好的甲基嘧啶酮和甲基吡啶酮衍生物的制备方法很重要。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的是提供一种甲基嘧啶酮和甲基吡啶酮衍生物的制备方法。其具有收率高、反应条件温和、普适性好、无金属参与、环境友好的优点。为达到上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案是：一种甲基酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：将酮衍生物、有机过氧化物溶于溶剂中，于80-130℃反应，获得甲基酮衍生物；所述酮衍生物如下列结构通式所示：；其中X为碳或氮；R1选自氢、C1~C4烷基、羟基或芳基中的一种；R2选自氢、C1~C4烷基、酯基或芳基中的一种；所述有机过氧化物如下列化学结构通式所示：其中R3选自氢、叔丁基、苯基异丙基和苯甲酰基中的一种；R4选自氢、叔丁基、苯基异丙基和苯甲酰基中的一种；所述溶剂选自：乙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸、丙酸、甲苯、二甲基甲酰胺中的一种；所述甲基酮衍生物如下列结构通式所示：。上述技术方案中，所述酮衍生物选自2,6-二苯基嘧啶-4-酮、6-苯基嘧啶-4-酮、2-(4-氟苯基)嘧啶-4-酮、2-(4-氰基苯基)-6-甲基嘧啶-4-酮、2-乙基-6-苯基嘧啶-4-酮、2-羟基-6-苯基嘧啶-4-酮、2-苯基-6-(4-甲苯基)嘧啶-4-酮、2-苯基-6-(4-甲氧苯基)嘧啶-4-酮、4,6-二(4-溴苯基)吡啶-2-酮、4,6-二甲基吡啶-2-酮、4-乙基吡啶-2-酮、4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-溴苯基)吡啶-2-酮、4-苯基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-酮、4-(4-甲苯基)-6-苯基吡啶-2-酮、6-苯基吡啶-2-酮、4-(4-氯苯基)-6-羟基吡啶-2-酮、4-苯基-6-甲基吡啶-2-酮、6-甲基吡啶-2-酮-4-甲酸丙酯中的一种。上述技术方案中，利用薄层色谱（TLC）跟踪反应直至完全结束。上述技术方案中，按摩尔比，酮衍生物∶有机过氧化物为1∶（1～4）；上述技术方案中，反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理。本专利技术的反应在空气中进行，避免现有合成步骤反应条件苛刻的问题。本专利技术进一步公开了上述甲基酮衍生物的制备方法制备的甲基酮衍生物，包括甲基嘧啶酮和甲基吡啶酮衍生物。本专利技术进一步公开了上述甲基酮衍生物在制备药物中的应用；所述药物为抑制剂、消炎药物、抗肿瘤药物或者抗病毒药物。本专利技术进一步公开了上述甲基酮衍生物在制备遗传物质中的应用。上述技术方案的反应过程可表示为：由于上述技术方案的运用，本专利技术与现有技术相比具有下列优点：1．本专利技术使用酮衍生物为起始物，首次与有机过氧化物在溶剂中反应得到产物甲基酮衍生物，包括甲基嘧啶酮和甲基吡啶酮衍生物；具有原料易得、产物种类很多的优点。2．本专利技术公开的甲基酮衍生物制备方法无金属参与，利用本专利技术的方法得到的产物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应，特别适合于制药工艺，可以由此得到多种有效药物。3．本专利技术公开的甲基酮衍生物制备方法步骤简单、反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，产率较高，解决了现有技术存在底物难以得到、适用范围窄、反应步骤长、产率低、不适合放大的缺陷；适合于规模生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步描述：本专利技术的反应在空气中进行。实施例一：2,6-二苯基-5-甲基嘧啶-4-酮的合成以2,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲基酮衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将酮衍生物、有机过氧化物溶于溶剂中，于80～130℃反应，得到甲基酮衍生物；所述酮衍生物如下列结构通式所示：；其中X为碳或氮；R1选自氢、C1～C4烷基、羟基或芳基中的一种；R2选自氢、C1～C4烷基、酯基或芳基中的一种；所述有机过氧化物如下列化学结构通式所示：其中R3选自氢、叔丁基、苯基异丙基和苯甲酰基中的一种；R4选自氢、叔丁基、苯基异丙基和苯甲酰基中的一种；所述溶剂选自：乙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸、丙酸、甲苯、二甲基甲酰胺中的一种；所述甲基酮衍生物如下列结构通式所示：。

【技术特征摘要】
1.一种甲基酮衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将酮衍生物、有机过氧化物溶于溶剂中，于80～130℃反应，得到甲基酮衍生物；所述酮衍生物如下列结构通式所示：；其中X为碳或氮；R1选自氢、C1～C4烷基、羟基或芳基中的一种；R2选自氢、C1～C4烷基、酯基或芳基中的一种；所述有机过氧化物如下列化学结构通式所示：其中R3选自氢、叔丁基、苯基异丙基和苯甲酰基中的一种；R4选自氢、叔丁基、苯基异丙基和苯甲酰基中的一种；所述溶剂选自：乙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸、丙酸、甲苯、二甲基甲酰胺中的一种；所述甲基酮衍生物如下列结构通式所示：。2.根据权利要求1所述甲基酮衍生物的制备方法，其特征在于：按摩尔比，酮衍生物∶有机过氧化物为1∶（1～4）。3.根据权利要求1所述甲基酮衍生物的制备方法，其特征在于：反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理。4.根据权利要求1所述甲基酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述酮衍生物选自2,6-二苯基嘧啶-4-酮、6-苯基嘧啶-4-酮、2-(4-氟苯基)嘧啶-4-酮、2-(4-氰基苯基)-6-甲基嘧啶-4-酮、2-乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹建平，张沛之，李建安，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32