一种具有抗肿瘤活性的1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种具有抗肿瘤活性的1‑(2‑四氢吡喃)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物，其通式(Ⅰ)如下。本发明专利技术也公开了该化合物的合成方法，以及含所述化合物的药用组合物。本发明专利技术还公开了该药物组合物在治疗因蛋白激酶活性异常所引起疾病的应用。本发明专利技术开发出一种结构新颖，具有显著抗肿瘤活性的吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物，该化合物可以用作为BRAF/VEGFR‑2激酶的双靶点抑制剂，在治疗因蛋白激酶活性异常所引起疾病方面有良好的效果和广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有抗肿瘤活性的1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法，属于医药领域。
技术介绍
恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难题。以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现,现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解得越来越深入,使得针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物成为可能。现在已知，促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有关。BRAF是RAF三个亚型之一，是MAPK通路重要的转导因子，且BRAF在3个亚型中突变频率最高，大约7％～8％的人类肿瘤发生BRAF突变，ARAF和CRAF则较少发生突变。黑色素瘤中BRAF突变率最高，约40％～68％恶性(转移性)黑色素瘤发生BRAF突变。该突变是第一个在黑色素瘤中被发现的高频率突变基因，目前已经成为黑色素瘤的治疗靶标。血管内皮细胞生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)及其受体VEGFR(VEGFreceptor)所介导的“出芽式血管生成(sproutingangiogenesis)”，在生理及病理性血管生成中均扮演着重要的角色，尤其在肿瘤血管生成方面起到关键的作用。靶向VEGF以及VEGFR的药物正在不断被开发出来，如bevacizumab、sorafenib、aflibercept等，这些药物以不同的方式抑制VEGF/VEGFR信号通路，在临床上已被证明能有效抑制多种肿瘤的生长，成功实现了相关药物的临床转化。研究认为，VEGF的信号转导途径很有可能是VEGFR-2通过活化PLC(磷脂酶C)，水解产生第二信使DAG(二酰甘油)，进而激活PKC(蛋白激酶)，PKC再激活RAF，RAF通过活化MEK最终激活MAPK。表明了BRAF和VEGFR-2两个靶点在肿瘤的发生发展过程中具有一定的协同作用。国内外研究现状及分析：Sorafenib是第1个报道的ⅡA型BRAF激酶抑制剂。但是在转移性黑色素瘤的Ⅲ期临床试验中，Sorafenib并没有显著疗效。一种可能是，黑色素瘤依赖周围的新生血管进行转移，另一种可能是，在黑色素瘤中，Sorafenib对RAF激酶没有特异性的作用。而2011年BRAFV600E抑制剂Vemurafenib的上市成为一个重要突破。约有一半的晚期黑色素瘤有变异，在这个人群中Vemurafenib的应答率达到50％，比化疗延长3个月生存期。这个产品当时被认为是黑色素瘤治疗的重要进展，也是个体化治疗的一个成功典范。但不幸的是，在半年左右开始出现耐药。而另一种RAF抑制剂RAF265也被报道为RAF/VEGFR激酶双靶点抑制剂，抑制VEGF诱导的血管生成和突变BRAF，作用于A375M(BRAFV600E)人黑色素瘤细胞系，能够有效的降低肿瘤糖代谢和FDG累积。因此，以BRAFV600E和VEGFR-2为靶点，设计合成BRAFV600E/VEGFR-2激酶的双靶点抑制剂，通过使BRAFV600E和VEGFR-2表达减少，阻断其信号转导通路或耗竭肿瘤细胞产生的血管内皮生长因子而抑制肿瘤血管的生成，切断肿瘤血供，则有望达到抑制肿瘤生长、发展和转移的目的。而双靶点抑制剂在抗肿瘤方面具有更高的选择性和更好的活性。因此，本领域迫切需要开发出结构新颖，活性强的BRAF/VEGFR-2激酶的双靶点抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物和其衍生物、以及该物质的合成方法和应用。本专利技术的技术方案如下：一种具有抗肿瘤活性的1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物，其通式(Ⅰ)如下：其中X为氧，硫或氮；连接基团Linker为取代在母体苯环的2位、3位或4位的其中N原子一端与母体相连；R1为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；R2为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为O、S或N；R3为-H、卤素、烷基、-CF3、-NO2或-CN；R4为-H或烷基。所述的一种具有抗肿瘤活性的1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物，通式(Ⅰ)中X为氧；连接基团Linker为取代在母体苯环的2位、3位或4位的其中N原子一端与母体相连；R1为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；R2为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为O或S；R3为-H、卤素、烷基、-CF3、-NO2或-CN；R4为-H；R3、R4所含的氢原子各自独立地被一个或多个相同或不同的G1或G2取代；G1或G2各自独立地选自H、-OH、-NH2、-CN、-CF3、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、5-6元杂环芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、5-7元杂芳氧基、C3-6杂脂环氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷氨基、C6芳氨基、5-7元杂环芳氨基、C3-6杂脂环氨基、C1-6烷氧基-CO-、C3-6环烷氧基-CO-、C6芳氧基-CO-、5-7元杂环芳氧基-CO-、C3-6杂脂环氧基-CO-、C1-6烷氨基-CO-、C3-6环烷氨基-CO-、C6芳氨基-CO-、5-7元杂环芳氨基-CO-、C3-6杂脂环氨基-CO-中的其中一种。通式(Ⅰ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，该化合物选自1-(3-甲基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(2-氯-5-甲基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(2,3-二甲基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(3-硝基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(3-氰基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(5-甲基-2-硝基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(2-甲基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有抗肿瘤活性的1‑(2‑四氢吡喃)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物，其特征在于：其通式(Ⅰ)如下：其中X为氧，硫或氮；连接基团Linker为取代在母体苯环的2位、3位或4位的其中N原子一端与母体相连；R1为‑H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或‑NO2；R2为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为‑H、C1～C6烷基、芳基、‑CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为O、S或N；R3为‑H、卤素、烷基、‑CF3、‑NO2或‑CN；R4为‑H或烷基。

【技术特征摘要】
1.一种具有抗肿瘤活性的1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物，其特征在于：其通式(Ⅰ)如下：其中X为氧，硫或氮；连接基团Linker为取代在母体苯环的2位、3位或4位的其中N原子一端与母体相连；R1为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；R2为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为O、S或N；R3为-H、卤素、烷基、-CF3、-NO2或-CN；R4为-H或烷基。2.根据权利要求1中所述的一种具有抗肿瘤活性的1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式(Ⅰ)中X为氧；连接基团Linker为取代在母体苯环的2位、3位或4位的其中N原子一端与母体相连；R1为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；R2为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为O或S；R3为-H、卤素、烷基、-CF3、-NO2或-CN；R4为-H；R3、R4所含的氢原子各自独立地被一个或多个相同或不同的G1或G2取代；G1或G2各自独立地选自H、-OH、-NH2、-CN、-CF3、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、5-6元杂环芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、5-7元杂芳氧基、C3-6杂脂环氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷氨基、C6芳氨基、5-7元杂环芳氨基、C3-6杂脂环氨基、C1-6烷氧基-CO-、C3-6环烷氧基-CO-、C6芳氧基-CO-、5-7元杂环芳氧基-CO-、C3-6杂脂环氧基-CO-、C1-6烷氨基-CO-、C3-6环烷氨基-CO-、C6芳氨基-CO-、5-7元杂环芳氨基-CO-、C3-6杂脂环氨基-CO-中的其中一种。3.根据权利要求1中所述的一种具有抗肿瘤活性的1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物，其特征在于：通式(Ⅰ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，该化合物选自1-(3-甲基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(2-氯-5-甲基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(2,3-二甲基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(3-硝基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(3-氰基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(5-甲基-2-硝基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(2-甲基苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(3-氟苯基)-3-[4-[[1-(2-四氢吡喃)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶]-4-氧基]苯基]脲、1-(4-氟苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：伍小云，付昱，王园园，万山河，李中皇，王广发，田元新，张婷婷，张嘉杰，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44