一种利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法和系统技术方案

本发明专利技术涉及一种利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法和系统，其中方法包括，制备吉非替尼溶液：将吉非替尼加入到有机溶剂中，超声处理后得到吉非替尼溶液；预热排气：设定结晶装置温度，预热30～50min后排净结晶装置内空气，然后升压稳定至10～16Mpa；混合制备：将吉非替尼溶液和CO2通入结晶装置，反应结束后以5～7L/min继续通入CO2，0.5～1.5h后卸压，收集吉非替尼超细微粒。利用本发明专利技术获得的吉非替尼超细微粒在0.5～15μm之间，并且粒度分布窄，溶出度得到显著提高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物和超临界
，具体涉及一种利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法和实现该方法的工业系统。
技术介绍
在信号传导通路中，表皮生长因子受体络氨酸激酶(EGFR-TK)发挥着重要作用。许多癌症患者体内过度表达表皮生长因子受体(EGFR)和有关人类表皮生长因子受体(HER-2)。吉非替尼作为抗癌药，与同源配体结合后，直接抑制EGFR和HER-2。临床前研究表明，吉非替尼对各种表达EGFR的人癌细胞系有明显抗癌活性，包括肺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌。吉非替尼为弱碱性药物，水中的溶解度在pH4-pH6之间迅速下降，pH大于7时几乎不溶。在人体内，吉非替尼吸收缓慢，生物利用度仅为60％。所以为了提高难溶性药物的生物利用度，可以提高药物的溶解性和改善溶解速度。超临界抗溶剂结晶技术(supercriticalanti-solvent，SAS)在减小粒径，提高药物生物利用度上与传统粒径减小技术相比有许多优势。研磨法、喷雾干燥法、重结晶法，气流粉碎法、冷冻干燥法等传统技术，存在产品粒径分布宽，有机溶剂残留，易变性等缺点。二氧化碳是最常用的流体，它的临界温度为31.1℃，临界压力为7.38Mpa，条件相对较温和；并且具有绿色环保、无毒、黏度低、扩散性好，以及溶解性强等优点，因而超临界CO2被广泛应用于药物超细微粒的制备。基于这些特性，超临界抗溶剂结晶技术制备的超细微粒粒径小且粒径分布窄；其次，有机溶剂残留远远低于药典规定含量，大大降低了药物毒副作用；该方法尤其适用于热敏性药物。超临界CO2在此法中同时起抗溶剂和增强喷射动力的作用。溶液和CO2经同轴喷嘴喷入充满超临界CO2的高压釜中，形成细小液滴。此时超临界CO2的强扩散能力使溶剂迅速稀释膨胀，原溶液瞬时达到过饱和状态，从而使溶质成核析出形成超细微粒。
技术实现思路
本部分的目的在于概述本专利技术的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和专利技术名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和专利技术名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本专利技术的范围。鉴于上述和/或现有利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法中存在的问题，提出了本专利技术。因此，本专利技术其中的一个目的是解决现有技术的不足，提供一种利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法。为解决上述技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：一种利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法，包括，制备吉非替尼溶液，将吉非替尼加入到有机溶剂中，超声处理后得到吉非替尼溶液；预热排气，设定结晶装置温度，预热30～50min后排净结晶装置内空气，然后升压稳定至10～16Mpa；将吉非替尼溶液和CO2通入结晶装置，反应结束后以5～7L/min继续通入CO2，0.5～1.5h后卸压，收集吉非替尼超细微粒。作为本专利技术所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法的一种优选方案，其中：所述吉非替尼溶液浓度为6～14mg/ml。作为本专利技术所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法的一种优选方案，其中：所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或二氯甲烷中的一种或几种。作为本专利技术所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法的一种优选方案，其中：所述有机溶剂各组分体积比为，甲醇和/或乙醇：二氯甲烷＝1：9～50。作为本专利技术所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法的一种优选方案，其中：所述有机溶剂为乙醇和二氯甲烷的混合物，乙醇与二氯甲烷体积比为1:20～40。作为本专利技术所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法的一种优选方案，其中：所述预热排气，其中，所述设定结晶装置温度为34～40℃。作为本专利技术所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法的一种优选方案，其中：所述超声处理，其是在50～70Hz下超声处理5～10min。作为本专利技术所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法的一种优选方案，其中：所述混合制备，其中，所述吉非替尼溶液，其通入流速为0.5～1.2mL/min。作为本专利技术所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法的一种优选方案，其中：所述混合制备，其中，所述CO2通入结晶装置，其通入流速为2～4L/min。作为本专利技术所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法的一种优选方案，其中：所述有机溶剂为乙醇和二氯甲烷的混合物，乙醇与二氯甲烷体积比为1:35；所述设定结晶装置温度为38℃；所述超声处理，其是在70Hz下超声处理8min；所述吉非替尼溶液，其通入流速为1.0mL/min；所述CO2通入结晶装置，其通入流速为3L/min；将吉非替尼加入到乙醇和二氯甲烷的混合物中，超声处理后得到吉非替尼溶液；设定结晶装置温度，预热40min后排净结晶装置内空气，然后升压稳定至14Mpa；将吉非替尼溶液和CO2通入结晶装置，反应结束后以6L/min继续通入CO2，40min后卸压，收集吉非替尼超细微粒。本专利技术另一个目的是解决现有技术的不足，提供一种利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的系统。为解决上述技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：一种利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的系统，其特征在于：包括，供气装置，为系统提供CO2；溶解装置，包括提供配置好的混合溶剂的供药设备和储存有吉非替尼原料的容置设备；结晶装置，分别与所述供气装置和所述溶解装置相连接，用以将吉非替尼结晶；以及，回收装置，与所述结晶装置相连，用以回收溶剂和气体。本专利技术所具有的有益效果：本专利技术制备的吉非替尼超细微粒在水中的溶解性能得到了明显改善，且回收率高。通过溶出度测试，在3h内，优选超细微粒的累计溶出率达到84％，相比于原料药提升了3倍以上，实验证明吉非替尼超细微粒对恶性细胞增殖的抑制效果更好。通过对技术环节优化，提高了传热效率，符合了低碳环保节能的理念，应用推广前景十分广阔。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：图1为本专利技术一个实施例中所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒系统的结构示意图；图2为本专利技术将吉非替尼原料药以及实施例5制备的吉非替尼超细微粒进行对比的DSC谱图；图3为本专利技术将吉非替尼原料药以及实施例3制备的吉非替尼超细微粒溶出度对比曲线图；图4为本专利技术将吉非替尼原料药以及实施例5制备的吉非替尼超细微粒对肺癌细胞A549的增值抑制率对比图。具体实施方式为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术，但是本专利技术还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似推广，因此本专利技术不受下面公开的具体实施例的限制。其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本专利技术至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。本专利技术实验室本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法，其特征在于：包括，制备吉非替尼溶液：将吉非替尼加入到有机溶剂中，超声处理后得到吉非替尼溶液；预热排气：设定结晶装置温度，预热30～50min后排净结晶装置内空气，然后升压稳定至10～16Mpa；混合制备：将吉非替尼溶液和CO2通入结晶装置，反应结束后以5～7L/min继续通入CO2，0.5～1.5h后卸压，收集吉非替尼超细微粒。

【技术特征摘要】
1.一种利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法，其特征在于：包括，制备吉非替尼溶液：将吉非替尼加入到有机溶剂中，超声处理后得到吉非替尼溶液；预热排气：设定结晶装置温度，预热30～50min后排净结晶装置内空气，然后升压稳定至10～16Mpa；混合制备：将吉非替尼溶液和CO2通入结晶装置，反应结束后以5～7L/min继续通入CO2，0.5～1.5h后卸压，收集吉非替尼超细微粒。2.如权利要求1所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法，其特征在于：所述吉非替尼溶液浓度为6～14mg/ml。3.如权利要求1或2所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法，其特征在于：所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或二氯甲烷中的一种或几种。4.如权利要求3所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇和二氯甲烷的混合物，乙醇与二氯甲烷体积比为1:20～40。5.如权利要求1、2或4任一项所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法，其特征在于：所述预热排气，其中，所述设定结晶装置温度为34～40℃。6.如权利要求1或2所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法，其特征在于：所述超声处理，其是在50～70Hz下超声处理5～10min。7.如权利要求1、2或4任一项所述利用超临界CO2制备吉非替尼超细微粒的方法，其特征在于：所述混合制备，其中，所述吉...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄德春，方兰，钱红亮，缪虹刚，王志祥，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32