一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂，该制剂的主要活性成分为美沙拉嗪；该微丸制剂具有缓释丸芯和外层功能性包衣层，所述缓释丸芯中含重量百分比为0.5％～5.0％的使丸芯起缓释作用的亲水性粘合剂基质HPMC，所述功能性包衣层为单独的肠溶包衣层。本发明专利技术发现在丸芯中加入少量通常药剂中作为粘合剂的亲水性基质HPMC，不仅能解决高载药量微丸成型性差的难题，同时能使该微丸具备目标缓释作用，并使得目标制剂不再需要缓释功能性包衣层，使得制备工艺简化，成本降低，更适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域,具体涉及一种微丸制剂，尤其涉及一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂。本专利技术还涉及该延缓和延长释放的微丸制剂的制备方法。
技术介绍
炎性肠病(IBD)是一系列的慢性特发性炎性肠病。IBD引起显著的GI症状，包括腹泻、腹痛、出血、贫血和体重减轻。IBD分为两种主要的亚类:溃疡性结肠炎和克罗恩病(chron’sdisease)。溃疡性结肠炎的特征为在肛外缘开始的结肠融合性粘膜炎症，并且以不同程度向附近延伸(例如直肠炎、左侧结肠炎或全结肠炎)。相比之下，克罗恩病的特征为GI道的任何部位的透壁性炎症，但是最常见的部位是邻近回盲瓣的区域。对轻度至中度溃疡性结肠炎的第一线治疗通常包括美沙拉嗪(5-氨基水杨酸或5-ASA)。美沙拉嗪是具有抗炎性质的氨基水杨酸(5-氨基水杨酸)。大量国外研究显示美沙拉嗪可用于诱导活动期轻度至中度溃疡性结肠炎患者的缓解。但是其服用剂量较高，并且对胃有一定的刺激，而且所治疗的发病部位在结肠，目前市场上的口服产品多采用缓释、控释的方法制备该产品，以减少服用次数和对人体的刺激，提高疗效。但大多数产品和专利技术所涉及的技术都不能达到预想的目的，原因主要是剂量太高而导致在制剂工艺中的辅料应用空间比较低，难以同时达到缓释和肠道定位的目的。微丸是一种新型的多元给药系统，与常规制剂相比受生理影响小；胃肠道分布面积大，可提高生物利用度和减少局部刺激；释药行为易于控制(如结肠定位、缓释等)，个体差异小等优点。近年来微丸的发展已引起广泛重视，被认为是较理想的缓控释、肠溶剂型之一。专利申请US6551620公开了治疗溃疡性结肠炎的微丸制剂处方及制备工艺，其采用4％-10％的丙烯酸树脂聚合物材料做缓释骨架来制备丸芯，外层再包以肠溶衣。该制剂工艺很难保证丙烯酸高分子聚合物基质材料与主药以及其他辅料混合均匀，且高分子材料用量大，并且最终制得的微丸圆整度差。申请人贝沃特医药技术(上海)有限公司之前公开的专利技术名称为“一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂及其制备方法”的专利，专利号ZL201110284698.0，其采用了多层包衣技术(隔离层、缓释层和肠溶层)制备美沙拉嗪肠溶微丸，其工艺较为繁琐，增加了工艺重现性的难度，并且其丸芯圆整度差，丸芯本身不具备缓释效果。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题之一是提供一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂，其不仅能解决微丸成型性和圆整度差的难题，同时使微丸具备目标缓释作用，并使得目标制剂不再需要缓释功能性包衣层，使得制备工艺简化，成本降低，更适用于工业化生产。本专利技术要解决的技术问题之二是提供一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂的制备方法，其工艺稳定，并且工艺简单，便于操作，降低了制造成本。为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂，该制剂的主要活性成分为美沙拉嗪(mesalamine或mesalazine)即5-氨基水杨酸；该微丸制剂具有缓释丸芯和外层功能性包衣层，所述缓释丸芯中含重量百分比为0.5％～5.0％(W/W)的使丸芯起缓释作用的亲水性粘合剂基质HPMC，所述功能性包衣层为单独的肠溶包衣层。进一步地，所述的缓释丸芯中亲水性粘合剂基质的重量百分比优选为1.2％～3.5％(W/W)。进一步地，所述的亲水性粘合剂基质主要为不同型号的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，或其一种或多种的混合物。其型号主要为HPMC-E15、E50、K4M和K100M。进一步地，所述的延缓和延长释放微丸制剂，其缓释丸芯还包括主药美沙拉嗪和微晶纤维素。其中美沙拉嗪的含量为60％～75％(W/W)，微晶纤维素的含量为20％～35％(W/W)。进一步地，所述微丸制剂为球形圆整度好，粒径为16～25目，收率大于80％的微丸。进一步地，所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其肠溶包衣层包含pH依赖性释放聚合物，以及药用赋形剂。所述pH依赖性释放聚合物选自聚丙烯酸树脂尤特奇系列(如EudragitL100、EudragitL100-55、EudragitL30D-55和EudragitS100)中的一种或多种，所述药用赋形剂包括增塑剂：柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸酯中的一种或几种；抗粘剂：滑石粉或二氧化硅；遮光剂：二氧化钛。肠溶包衣层的重量是微丸重量的8％～20.0％，优选10％～15％。进一步地，本专利技术所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其中延缓释放包括在约pH5.7或以上释放。延长释放包括在pH5.7或以上7～12小时释放完全。此外，本专利技术还提供该微丸制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)制备含0.5％～5.0％(W/W)的亲水性粘合剂基质HPMC的美沙拉嗪缓释丸芯；(2)将缓释丸芯置入包衣设备，进行功能性肠溶层包衣。上述的延缓和延长释放的微丸制剂的制备方法，进一步为：进一步地，步骤(1)中缓释丸芯采用挤出滚圆工艺制得，具体为：取美沙拉嗪和微晶纤维素混合均匀，加入亲水性粘合剂基质HPMC的水溶液制备软材，将软材在0.8mm筛网孔径的挤出机中以35～50rpm挤出，并将挤出物以1000～1500rpm在滚圆机中滚圆3～8min,出料。60℃下沸腾干燥，控制水分2％以下，筛选出粒径分布为16～25目的微丸即得目标缓释丸芯。进一步地，步骤(2)具体为：将步骤(1)的缓释丸芯置入流化床内，在室温下包一层功能性肠溶衣膜，包衣风量50～60m3/h，流速为15～30g/min/kg，雾化压力为1.2～2.0bar,物料温度控制为20～25℃，包衣结束后干燥30min,即得。与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：本专利技术通过在丸芯中加入少量的(0.5％～5.0％)制剂中常用的亲水性粘合剂基质HPMC制备高载药的美沙拉嗪微丸，不仅能解决微丸成型性和圆整度差的问题，同时发现该微丸具备了目标缓释效果，并且目标制剂仅需一层肠溶功能包衣层，不再需要缓释功能性包衣层，使得该制剂制备工艺简化，成本降低，工艺稳定性好，更适用于工业化生产。本专利技术制得的丸芯成型性和圆整度都很好(见表1和图1～6)，无哑铃状或圆柱状微丸，且丸芯紧实，粒径分布范围窄(见表2)，粒径符合要求的目标微丸(16～25目之间的微丸)，收率高，达到80％以上，并能达到目标缓释效果。附图说明图1～9是本专利技术实施例1-6中缓释丸芯A～F和对比实施例1-3中对比微丸1、对比微丸2和对比微丸3的电镜图。其中，图1是本专利技术实施例1中缓释丸芯A的电镜图；图2是本专利技术实施例2中缓释丸芯B的电镜图；图3是本专利技术实施例3中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂，该制剂的主要活性成分为美沙拉嗪；该微丸制剂具有缓释丸芯和外层功能性包衣层，其特征在于，所述缓释丸芯中含重量百分比为0.5％～5.0％的使丸芯起缓释作用的亲水性粘合剂基质HPMC，所述功能性包衣层为单独的肠溶包衣层。

【技术特征摘要】
1.一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂，该制剂的主要活性成分为美沙拉嗪；该
微丸制剂具有缓释丸芯和外层功能性包衣层，其特征在于，所述缓释丸芯中含重量百分比为
0.5％～5.0％的使丸芯起缓释作用的亲水性粘合剂基质HPMC，所述功能性包衣层为单独的肠溶
包衣层。
2.如权利要求1所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其特征在于，所述缓释丸芯的成分
为美沙拉嗪、微晶纤维素和重量百分比为0.5％～5.0％的亲水性粘合剂基质HPMC。
3.如权利要求1或2所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其特征在于，所述亲水性粘合
剂基质HPMC的重量百分比为1.2％～3.5％。
4.如权利要求1所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其特征在于，所述亲水性粘合剂基
质HPMC为型号HPMC-E15、E50、K4M和K100M中的一种或多种组合物。
5.如权利要求2所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其特征在于，所述缓释丸芯中美沙
拉嗪的重量百分比为60％～75％，微晶纤维素的重量百分比为20％～35％。
6.如权利要求1或2所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其特征在于，该微丸制剂为球
形圆整度好，粒径为16～25目，收率大于80％的微丸。
7.如权利要求1所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其特征在于，所述肠溶包衣层包含
pH依赖性释放聚合物以及药用赋形剂；所述pH依赖性释放聚合物选自聚丙烯酸树脂尤特奇
系列中的一种或多种，所述药用赋形剂包括增塑剂、抗粘剂和遮光剂；所述肠溶包衣层的重
量是微丸重量的8％～20.0％。
8.如权利要求7所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其特征在于，所述聚丙烯酸树脂尤
特奇系列包括EudragitL100、Eudr...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈茜，陆阳，吕敏，嵇栋梁，
申请(专利权)人：贝沃特医药技术上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31