本发明专利技术涉及一种制备来曲唑中间体4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈（Ⅰ）的方法，主要解决现有技术生产化合物（Ⅰ）过程中反应物对氰基氯苄转化率不高，产物分离困难的问题。本发明专利技术通过采用反应—成盐—过滤实现了化合物（Ⅰ）分离纯化的连续耦合过程。使得反应产物连续及时地从体系中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物化合物（Ⅰ）的产率大于80%，化学纯度大于98%。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种利用对氰基氯苄(II)和1,2,4-三氮唑(III)连续生产分离来曲唑中间体4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈的方法，涉及在化工领域中来曲唑的制备技术。
技术介绍
来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑衍生物，来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。研究表明，与第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特相比，来曲唑在体内外活性远远强于氨鲁特，而且有很高的选择性、无潜在的毒性，耐受性好、药理作用强、对肾上腺淄体类物质生成无显著影响等优点，因此它的抗肿瘤作用更强，是目前治疗晚期乳腺癌的首选药物，完全可以替代氨鲁米特和甲地孕酮。我国女性乳腺癌患者众多，因此在国内开发本品将获得良好的社会效益和经济效益。目前4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈的生产方法主要是由对氰基氯苄和1,2,4-三氮唑通过取代反应得到，该方法有着原料成本低，生产工艺简单等优点，但是该工艺存在着反应物对氰基氯苄转化率不高，产物4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈难以分离等问题。若1,2,4-三氮唑与对氰基氯苄投料摩尔比较低，则会造成对氰基氯苄的转化率偏低。但如果加大1,2,4-三氮唑的投料量，会提高对氰基氯苄的转化率，但体系中多余的1,2,4-三氮唑又会增加副产物。因此如何既保证对氰基氯苄的高转化率，又能使得产物4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈的副产物更少，更易于分离纯化，是该工艺能否适应工业化大生产的关键所在。
技术实现思路
本专利技术的技术目的是提供一种利用对氰基氯苄和1,2,4-三氮唑连续生产分离4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈的方法，主要解决现有技术生产4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈过程中反应物对氰基氯苄转化率不高，产物分离困难的问题。本专利技术通过采用反应—成盐—过滤实现了对氰基氯苄和1,2,4-三氮唑反应生成4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈分离纯化的连续耦合过程。使得反应产物连续从反应体系及时地从体系中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈的产率大于80％，化学纯度大于98％。为实现本专利技术的技术目的，本专利技术的技术方案是：将对氰基氯苄、1,2,4-三氮唑、碳酸钾和溶剂丙酮按照一定的摩尔配比泵入反应釜中，加热至反应温度，强烈搅拌反应，将反应液从反应釜底泵入抽滤缸，滤液从缸底流出进入结晶釜中，加入浓盐酸进行成盐结晶，再泵入抽滤缸，可得到高纯度的4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈。本专利技术所述的对氰基氯苄、1,2,4-三氮唑和碳酸钾的摩尔配比是1:1:1～1:8:1；本专利技术所述的反应温度在55～75℃；本专利技术所述的反应时间在3～8h；本专利技术所述的浓盐酸的加入量是对氰基氯苄的15％～20％；本专利技术所述的成盐析晶时间在1～3h。附图说明图1本专利技术结构示意图图1中的标记为：1、机械搅拌器；2、反应釜；3、抽滤缸；4、结晶釜；5、盐酸入口；6、产品出料。具体实施方式实施例1反应底物及产物定性定量检测方法为：采用KromasilC18柱(12.5cm×4.6mm×5μm)，流动相：乙腈:水(30:70)；UV检测波长230nm；流速：1.0mL/min；柱温40℃。将对氰基氯苄、1,2,4-三氮唑、碳酸钾(摩尔比1:1:1)和溶剂丙酮泵入反应釜中，加热至反应温度75℃，强烈搅拌反应3h，将反应液从反应釜底泵入抽滤缸，滤液从缸底流出进入结晶釜中，加入15％浓盐酸进行成盐析晶2h，再泵入抽滤缸，得到的反应产物4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈的产率大于82.61％，化学纯度大于98.75％。实施例2反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：将对氰基氯苄、1,2,4-三氮唑、碳酸钾(摩尔比1:3:1)和溶剂丙酮泵入反应釜中，加热至反应温度70℃，强烈搅拌反应3.5h，将反应液从反应釜底泵入抽滤缸，滤液从缸底流出进入结晶釜中，加入17％浓盐酸进行成盐成盐析晶3h，再泵入抽滤缸，得到的反应产物4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈的产率大于83.61％，化学纯度大于98.88％。实施例3反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：将对氰基氯苄、1,2,4-三氮唑、碳酸钾(摩尔比1:5:1)和溶剂丙酮泵入反应釜中，加热至反应温度60℃，强烈搅拌反应5h，将反应液从反应釜底泵入抽滤缸，滤液从缸底流出进入结晶釜中，加入18％浓盐酸进行成盐成盐析晶1h，再泵入抽滤缸，得到的反应产物4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈的产率大于84.51％，化学纯度大于98.98％。实施例4反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：将对氰基氯苄、1,2,4-三氮唑、碳酸钾(摩尔比1:8:1)和溶剂丙酮泵入反应釜中，加热至反应温度55℃，强烈搅拌反应6h，将反应液从反应釜底泵入抽滤缸，滤液从缸底流出进入结晶釜中，加入20％浓盐酸进行成盐成盐析晶2h，再泵入抽滤缸，得到的反应产物4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈的产率大于82.41％，化学纯度大于98.58％。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种利用对氰基氯苄（）和1,2,4‑三氮唑（）连续生产分离来曲唑中间体4‑((1H‑1,2,4‑三‑1‑唑)甲基)苯腈的方法，其特征是：将对氰基氯苄、1,2,4‑三氮唑、碳酸钾和溶剂丙酮按照一定的摩尔配比泵入反应釜中，加热至反应温度，强烈搅拌反应，将反应液从反应釜底泵入抽滤缸，滤液从缸底流出进入结晶釜中，加入浓盐酸进行成盐结晶，再泵入抽滤缸，过滤杂质可得到高纯度的4‑((1H‑1,2,4‑三‑1‑唑)甲基)苯腈。
【技术特征摘要】
1.一种利用对氰基氯苄（）和1,2,4-三氮唑（）连续生产分离来曲唑中间体4-((1H-
1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈的方法，其特征是：将对氰基氯苄、1,2,4-三氮唑、碳酸钾和溶剂
丙酮按照一定的摩尔配比泵入反应釜中，加热至反应温度，强烈搅拌反应，将反应液从反应
釜底泵入抽滤缸，滤液从缸底流出进入结晶釜中，加入浓盐酸进行成盐结晶，再泵入抽滤
缸，过滤杂质可得到高纯度的4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈。
2.根据权利要求1所述的利用对氰基氯苄和1,2,4-三氮唑连续生产分离4-((1H-1,2,
4-三-1-唑)甲基)苯腈的方法，其特征是所述的对氰基氯苄、1,2,4-三氮唑和碳酸钾的摩尔
配比是1:1:1～1:8:1。
3.根据权利要求1所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：卢定强，王新仙，严国荣，凌岫泉，吉文喆，刘桐岐，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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