具有抗疼痛的多重模式活性的哌嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及针对西格玛(σ)受体及μ‑阿片样物质受体具有双重药理学活性的化合物，且更具体地，涉及具有这种药理学活性的哌嗪化合物，涉及制备这类化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，以及涉及它们在治疗中，特别地用于治疗疼痛的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对西格玛(σ)受体和μ-阿片样物质受体(μ-opiodreceptor)(MOR或μ-阿片样物质)具有双重药理学活性的化合物，且更具体地，涉及具有这种药理学活性的哌啶化合物，涉及制备这类化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，且涉及它们在治疗中的用途，具体地用于治疗疼痛。
技术介绍
适当管理疼痛构成重要挑战，因为当前可用的治疗在多数情况下仅提供适度改良，使得许多患者未得缓解[TurkDC,WilsonHD,CahanaA.Treatmentofchronicnon-cancerpain.Lancet377,2226-2235(2011)]。疼痛影响估计发生率为约20％的大部分群体且其发病率，尤其在慢性疼痛的情况下，由于群体老化而日渐增加。另外，疼痛明显与合并症(comorbidity)诸如抑郁、焦虑及失眠相关，其导致重要生产力损失及社会经济负担[GoldbergDS,McGeeSJ.Painasaglobalpublichealthpriority.BMCPublicHealth.11,770(2011)]。现有疼痛疗法包括非类固醇消炎药(NSAID)、阿片样物质促效剂、钙离子通道阻断剂及抗抑郁剂，但它们在安全率方面远非最佳。它们全部展示有限功效和妨碍它们的用途，尤其在慢性情况中，的一定范围的副作用(secondaryeffect)。如之前所提及，存在很少可用于疼痛治疗的治疗类别，且阿片样物质为当中最有效的，尤其当针对严重疼痛状态时。其通过三种不同类型的阿片样物质受体(μ、κ及γ)起作用，它们是跨膜G蛋白质偶合受体(GPCR)。主要止痛作用仍然归因于μ-阿片样物质受体(MOR)的活化。然而，MOR促效剂的普通给予是受限的，这是由于它们严重的副作用，诸如便秘、呼吸抑制、耐受性、呕吐及身体依赖性[Meldrum,M.L.(编).OpioidsandPainRelief:AHistoricalPerspective.ProgressinPainResearchandManagement,第25卷.IASPPress,Seattle,2003]。另外，MOR促效剂用于慢性疼痛治疗并非最佳，如由吗啡抗慢性疼痛病状的有效性降低所指示。与其抗急性疼痛的高效力相比，对于神经病性或发炎性病因的慢性疼痛病状，这尤其得到证实。慢性疼痛可导致MOR下调的发现可为吗啡在长期治疗情况中相对缺乏功效提供分子基础[Dickenson,A.H.,Suzuki,R.Opioidsinneuropathicpain:Cluesfromanimalstudies.EurJPain9,113-6(2005)]。此外，延长吗啡治疗可导致对其止痛作用的耐受性，最可能归因于治疗诱导的MOR下调、内化及其它调节机制。因此，长期治疗可导致剂量实质性增加，以便维持临床上令人满意的疼痛缓解，但MOR促效剂的窄治疗窗最终导致不可接受的副作用及不良患者顺应性。σ-1(σ1)受体在35年前被发现且首先分配至阿片样物质家族的新亚型，但随后且基于SKF-10,047的对映异构体的研究，确立其独立的性质。σ1受体与止痛的首先联系是由Chien及Pasternak确立[ChienCC,PasternakGW.Sigmaantagonistspotentiateopioidanalgesiainrats.Neurosci.Lett.190,137-9(1995)]，其将σ1受体描述为内源性抗阿片样物质系统，基于σ1受体促效剂抵消阿片样物质受体介导的止痛，而诸如氟哌啶醇的σ1受体拮抗剂使其增效的发现。许多额外临床前证据已指出σ1受体在疼痛治疗中的明确作用[ZamanilloD,RomeroL,MerlosM,VelaJM.Sigma1receptor:Anewtherapeutictargetforpain.Eur.J.Pharmacol,716,78-93(2013)]。不展示明显表型且感知正常感官刺激的σ1受体基因剔除小鼠的出现为此尝试的关键里程碑。在生理条件中，发现σ1受体基因剔除小鼠对机械及热刺激的反应无法与野生型小鼠区分，但当开始过敏时，σ1受体基因剔除小鼠展示具有比野生型小鼠高得多的对出现疼痛行为的耐受性。因此，在σ1受体基因剔除小鼠中，辣椒碱不诱导机械过敏，两个阶段的福尔马林诱导的疼痛减少，且冷过敏及机械过敏在部分坐骨神经结扎后或在用太平洋紫杉醇(paclitaxel)治疗后急剧衰减，其为神经痛的模型。许多这种作用通过使用σ1受体拮抗剂来确认且导致一种化合物S1RA进展至用于不同疼痛状态治疗的临床试验中。化合物S1RA实质性减少神经痛及神经损伤后的快感缺乏状态(anhedonicstate)(即神经痛病状)且如操作性自我投药模式中所证明，神经受损的小鼠而非假手术小鼠习得操作性响应以便获得该化合物(大概使得疼痛缓解)，表明σ1受体拮抗缓解神经痛且亦解决与疼痛状态相关的一些合并病(即快感缺乏，抑郁症之核心症状)。疼痛实际上为多重模式(multimodal)，因为在几乎全部疼痛状态中，涉及若干介质(mediator)、信号传导路径及分子机制。因此，单模式疗法无法提供完全疼痛缓解。目前，组合现有疗法为常见临床实践且许多努力针对评定可用药物在临床研究中的最佳组合[MaoJ,GoldMS,BackonjaM.Combinationdrugtherapyforchronicpain:acallformoreclinicalstudies.J.Pain12,157-166(2011)]。因此，对解决这种未满足的医学需要的创新治疗剂存在迫切需要。如先前所提及，阿片样物质为当中最有效的止痛剂，但其亦造成多种不良作用严重限制其使用。因此，仍需要发现在疼痛治疗中具有替代或改良药理学活性、两者均有效且展示所需选择性、及具有良好“可用药性”特性(即与给予、分布、代谢及排泄相关的良好医药特性)的化合物。因此，技术问题可由此规划为寻找在疼痛治疗中具有替代或改良药理学活性的化合物。鉴于目前可用疗法及临床实践的现有结果，本专利技术通过组合成以配体形式结合至疼痛治疗相关的两种不同受体的单一化合物来提供解决方案。这主要通过提供结合至μ-阿片样物质受体及σ1受体两者的本专利技术化合物来实现。
技术实现思路
在本专利技术中，鉴别对σ受体及μ-阿片样物质受体两者具有双重药理学活性的结构上独特的哌嗪衍生物家族，从而通过提供此类双重化合物解决上文鉴别替代或改良疼痛治疗的问题。在一个方面中，本专利技术涉及具有结合至σ1受体及μ-阿片样物质受体的双重活性的化合物用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)的化合物，其中m是1或2；V1、V2及V3中的一种选自氮或碳，而另外两种是碳；R1是羟基、‑NR6R7、‑NR6S(O)2R7、‑NR6COR7、‑NR6CONR7R8、‑SR6、‑S(O)2R6、‑S(O)2NR6R7、‑CONR6R7、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；R2是氢、卤素、‑NR6R7、‑SR6、‑OR6、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；或R1和R2结合至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，稠合至式I核心结构的环其能够与其他未取代或取代的环系统缩合；其中R1中的所述芳基或杂环基和/或R2中的所述环烷基、芳基或杂环基、或由R1和R2形成的所述环或如果取代的话，与其缩合的环被选自以下各项的一种或多种取代基取代：OH、SH、＝O、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH、Rz、O‑Rz、S‑Rz、‑C(O)‑Rz、‑C(O)‑O‑Rz、NRxRy；取代或未取代的芳基或烷基‑芳基；取代或未取代的环烷基或烷基‑环烷基；取代或未取代的杂环基或烷基‑杂环基；其中如果取代的话，R2中的所述烷基、烯基或炔基被选自以下各项的一种或多种取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、‑C(O)OH、或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多种取代的‑OC1‑4烷基；其中Rz选自饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C1‑6烷基、未取代的C2‑6烯基、未取代的C2‑6炔基；Rx和Ry独立地是H或饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C1‑6烷基；R5是氢、羟基或CH3；R6、R7和R8彼此独立且选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基形成的组，或R6、R7或R8与它们相应连接的碳或氮原子一起能够形成4至7元环烷环或杂环；其中如果取代的话，R6中、R7中和/或R8中的所述环烷基、芳基或杂环基被选自以下各项的一种或多种取代基取代：OH、SH、＝O、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH、Rz、O‑Rz、S‑Rz、‑C(O)‑Rz、‑C(O)‑O‑Rz、NRxRy；取代或未取代的芳基或烷基‑芳基；取代或未取代的环烷基或烷基‑环烷基；取代或未取代的杂环基或烷基‑杂环基；其中如果取代的话，R6中、R7中和/或R8中的所述烷基、烯基或炔基被选自以下各项的一种或多种取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、‑C(O)OH、或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多种取代的‑OC1‑4烷基；其中Rz选自饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C1‑6烷基、未取代的C2‑6烯基、未取代的C2‑6炔基；Rx和Ry独立地是H或饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C1‑6烷基；且其中W、X、Y和Z选自碳、氮或氧，而W‑X‑Y‑Z与连接至核心支架的桥连C原子一起形成5元杂环，其在W、X、Y或Z中的一种上被取代；其中n是0或1；R3是取代或未取代的烷基、CONR6R7、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；R4是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；其中如果取代的话，R3中和/或R4中的所述环烷基、芳基或杂环基被选自以下各项的一种或多种取代基取代：OH、SH、＝O、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH、Rz、O‑Rz、S‑Rz、‑C(O)‑Rz、‑C(O)‑O‑Rz、NRxRy；取代或未取代的芳基或烷基‑芳基；取代或未取代的环烷基或烷基‑环烷基；取代或未取代的杂环基或烷基‑杂环基；其中如果取代的话，R3中和/或R4中的所述烷基、烯基或炔基被选自以下各项的一种或多种取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、‑C(O)OH、或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多种取代的‑OC1‑4烷基；其中Rz选自饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C1‑6烷基、未取代的C2‑6烯基、未取代的C2‑6炔基；Rx和Ry独立地是H或饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C1‑6烷基；且其中选自可选地为立体异构体，优选地对映异构体或非对映异构体，中的一种、外消旋体的形式或为任何混合比率的立体异构体，优选地对映异构体和/或非对映异构体，中至少两种的混合物、或它们相应的盐的形式；使用以下限制条件：‑限制条件是：如果V1、V2和V3是碳且W、X、Y或Z中的一种是则R2不能够是在间位的‑OCH3...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.20 EP 13384006.61.一种通式(I)的化合物，
其中
m是1或2；
V1、V2及V3中的一种选自氮或碳，而另外两种是碳；
R1是羟基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-
CONR6R7、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
R2是氢、卤素、-NR6R7、-SR6、-OR6、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或
未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
或
R1和R2结合至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，
稠合至式I核心结构的环其能够与其他未取代或取代的环系统缩合；
其中R1中的所述芳基或杂环基和/或R2中的所述环烷基、芳基或杂环基、或由R1和R2形成
的所述环或如果取代的话，与其缩合的环被选自以下各项的一种或多种取代基取代：OH、
SH、＝O、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH、Rz、O-Rz、S-Rz、-C(O)-Rz、-C(O)-O-Rz、NRxRy；取代或
未取代的芳基或烷基-芳基；取代或未取代的环烷基或烷基-环烷基；取代或未取代的杂环
基或烷基-杂环基；
其中如果取代的话，R2中的所述烷基、烯基或炔基被选自以下各项的一种或多种取代基
取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH、或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多
种取代的-OC1-4烷基；
其中Rz选自饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C1-6烷基、未取代的C2-6烯基、未
取代的C2-6炔基；
Rx和Ry独立地是H或饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C1-6烷基；
R5是氢、羟基或CH3；
R6、R7和R8彼此独立且选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或
未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基形成
的组，或R6、R7或R8与它们相应连接的碳或氮原子一起能够形成4至7元环烷环或杂环；
其中如果取代的话，R6中、R7中和/或R8中的所述环烷基、芳基或杂环基被选自以下各项
的一种或多种取代基取代：OH、SH、＝O、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH、Rz、O-Rz、S-Rz、-C
(O)-Rz、-C(O)-O-Rz、NRxRy；取代或未取代的芳基或烷基-芳基；取代或未取代的环烷基或烷
基-环烷基；取代或未取代的杂环基或烷基-杂环基；
其中如果取代的话，R6中、R7中和/或R8中的所述烷基、烯基或炔基被选自以下各项的一
种或多种取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH、或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、
Br)中的一种或多种取代的-OC1-4烷基；
其中Rz选自饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C1-6烷基、未取代的C2-6烯基、未
取代的C2-6炔基；
Rx和Ry独立地是H或饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C1-6烷基；
且其中W、X、Y和Z选自碳、氮或氧，而W-X-Y-Z与连接至核心支架的桥连C原子一起形成5
元杂环，其在W、X、Y或Z中的一种上被取代；
其中
n是0或1；
R3是取代或未取代的烷基、CONR6R7、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取
代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
R4是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未
取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
其中如果取代的话，R3中和/或R4中的所述环烷基、芳基或杂环基被选自以下各项的一
种或多种取代基取代：OH、SH、＝O、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH、Rz、O-Rz、S-Rz、-C(O)-
Rz、-C(O)-O-Rz、NRxRy；取代或未取代的芳基或烷基-芳基；取代或未取代的环烷基或烷基-
环烷基；取代或未取代的杂环基或烷基-杂环基；
其中如果取代的话，R3中和/或R4中的所述烷基、烯基或炔基被选自以下各项的一种或
多种取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH、或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中
的一种或多种取代的-OC1-4烷基；
其中Rz选自饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C1-6烷基、未取代的C2-6烯基、未
取代的C2-6炔基；
Rx和Ry独立地是H或饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C1-6烷基；
且其中选自可选地为立体异构体，优选地对映异构体或非对映异构体，中的一种、外消旋体的形式
或为任何混合比率的立体异构体，优选地对映异构体和/或非对映异构体，中至少两种的混
合物、或它们相应的盐的形式；
使用以下限制条件：
-限制条件是：如果V1、V2和V3是碳且W、X、Y或Z中的一种是则R2不能够是
在间位的-OCH3；
-限制条件是：如果V1、V2和V3是碳，n是0且R3是-CH3或-C2H5，则R1和R2均不能够是在间位
的-NH2，或它们相应的溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是根据式II的化合物，
其中
m是1或2；
n是0或1；
V1、V3、V4和V5中的一种选自氮或碳而其它为碳；
R1是羟基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-
CONR6R7、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
R2是氢、卤素、-NR6R7、-SR6、-OR6、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或
未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
或
R1和R2结合至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的，稠
合至式II核心结构的环其能够与其他未取代或取代的环系统缩合；
R3是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取
代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；以及
R4是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未
取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
R5是氢、羟基或CH3；
R6、R7和R8彼此独立且选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或
未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基形成
的组，或R6、R7或R8与它们相应连接的碳或氮原子一起能够形成4至7元环烷环或杂环；
且其中W、X、Y和Z选自碳、氮或氧，而W-X-Y-Z与连接至核心支架的桥连C原子一起形成5
元杂环；
且其中选自可选地为立体异构体，优选地对映异构体或非对映异构体，中的一种、外消旋体的形式
或为任何混合比率的立体异构体，优选地对映异构体和/或非对映异构体，中的至少两种的
混合物、或它们相应的盐、或它们相应的溶剂化物的形式；
使用以下限制条件：
-限制条件是：如果V1、V3、V4和V5是碳且W、X、Y或Z中的任一种是则R1不能
够是-OCH3；
-限制条件是：如果V1、V3、V4和V5是碳，n是0且R3是-CH3或-C2H5，则R1不能够是-NH2。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中所述化合物是根据式III的化合物，
其中
m是1或2；
n是0或1；
V1选自氮或碳；
R1是羟基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-
CONR6R7、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
R2是氢、卤素、-NR6R7、-SR6、-OR6、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或
未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
或
R1和R2结合至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，
稠合至式III核心结构的环其能够与其他未取代或取代的环系统缩
合；
R3是取代或未取代的烷基、CONR6R7、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取
代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
R4是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未
取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
R5是氢、羟基或CH3；
R6、R7和R8彼此独立且选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或
未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基形成
的组，或R6、R7或R8与它们相应连接的碳或氮原子一起能够形成4至7元环烷环或杂环；
且选自：
且其中选自可选地为立体异构体，优选地对映异构体或非对映异构体，中的一种、外消旋体的形式
或为任何混合比率的至少两种立体异构体，优选地对映异构体和/或非对映异构体，的混合
物、或它们相应的盐或它们相应的溶剂化物的形式；
使用以下限制条件：
-限制条件为：如果V1是碳且是其中n＝0且R3是-CH3或C2H5，则R1不能够是OCH3；和
-限制条件为：如果V1是碳，n是0且R3是-CH3或-C2H5，则R1不能够是-NH2。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中选自：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物是根据式IV的化合物，
其中
m是1或2；
n是0或1；
V1选自氮或碳；
R1是羟基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-
CONR6R7、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
R2是氢、卤素、-NR6R7、-SR6、-OR6、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或
未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
或
R1和R2结合至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，
稠合至式IV核心结构的环其能够与其他未取代或取代的环系统缩
合；
其中R1中和/或R2中的所述芳基、或由R1和R2形成的所述环或与其缩合的环，如果是取代
的芳基，被选自以下各项的一种或多种取代基取代：卤素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、-C
(O)OH、未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多种取代的-OC1-4烷基、-CN、或未取代
或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多种取代的-C1-4烷基；
其中R1中的所述杂环基和/或R2中的所述杂环基或环烷基、或由R1和R2形成的所述环或
与其缩合的环，如果是取代的杂环基或环烷基，被选自以下各项的一种或多种取代基取代：
卤素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、＝O、-C(O)OH、未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一
种或多种取代的-OC1-4烷基、-CN、或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多种取代
的-C1-4烷基；
其中如果取代的话，R2中的所述烷基、烯基或炔基被选自以下各项的一种或多种取代基
取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH、或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多
种取代的-OC1-4烷基；
R3是取代或未取代的烷基、CONR6R7、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取
代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
R4是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未
取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
其中R3中和/或R4中的所述芳基，如果是取代的芳基，被选自以下各项的一种或多种取
代基取代：卤素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、-C(O)OH、未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中
的一种或多种取代的-OC1-4烷基、-CN、或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多种
取代的-C1-4烷基；
其中R3中和/或R4中的所述杂环基或环烷基，如果是取代的杂环基或环烷基，被选自以
下各项的一种或多种取代基取代：卤素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、＝O、-C(O)OH、未取代
或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多种取代的-OC1-4烷基、-CN、或未取代或被OH或卤素
(F、Cl、I、Br)中的一种或多种取代的-C1-4烷基；
其中如果取代的话，R3中和/或R4中的所述烷基、烯基或炔基，被选自以下各项的一种或
多种取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH、或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中
的一种或多种取代的-OC1-4烷基；
R5是氢、羟基或CH3；
R6、R7和R8彼此独立且选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或
未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基形成
的组，或R6、R7或R8与它们相应连接的碳或氮原子一起能够形成4至7元环烷环或杂环；
其中R6中、R7中和/或R8中的所述芳基，如果是取代的芳基，被选自以下各项的一种或多
种取代基取代：卤素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、-C(O)OH、未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、
Br)中的一种或多种取代的-OC1-4烷基、-CN、或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种
或多种取代的-C1-4烷基；
其中R6中、R7中和/或R8中的所述杂环基或环烷基，如果是取代的杂环基或环烷基，被选
自以下各项的一种或多种取代基取代：卤素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、＝O、-C(O)OH、未
取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多种取代的-OC1-4烷基、-CN、或未取代或被OH或
卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多种取代的-C1-4烷基；
其中R6中、R7中和/或R8中的所述烷基、烯基或炔基，如果取代的话，被选自以下各项的
一种或多种取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH、或未取代或被OH或卤素(F、Cl、
I、Br)中的一种或多种取代的-OC1-4烷基；
且W、Y和Z彼此独立地选自N或CH，其中它们中仅1或2种是CH；
且其中选自可选地为立体异构体，优选地对映异构体或非对映异构体，中的一种、外消旋体的形式
或为任何混合比率的至少两种立体异构体，优选地对映异构体和/或非对映异构体，的混合
物、或它们相应的盐或它们相应的溶剂化物的形式；
使用以下限制条件：
-限制条件为：如果V1是碳，W、Y和Z中的2种是CH，n是0且R3是-CH3或-C2H5，则R1不能够
是-NH2。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是根据式IV的化合物，其中
R3是CONR6R7、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取
代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
优选地是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。
7.根据权利要求1至5所述的化合物，其中所述化合物是根据式V的化合物，
其中
m是1或2；
n是0或1；
V1选自氮或碳；
R1是羟基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-
CONR6R7、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
R2是氢、卤素、-NR6R7、-SR6、-OR6、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或
未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
或
R1和R2结合至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，
稠合至式IV核心结构的环其能够与其他未取代或取代的环系统缩
合；
R3是取代或未取代的烷基、CONR6R7、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取
代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
R4是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未
取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
R5是氢、羟基或CH3；
R6、R7和R8彼此独立且选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或
未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基形成
的组，或R6、R7或R8与它们相应连接的碳或氮原子一起能够形成4至7元环烷环或杂环；
且其中选自可选地为立体异构体，优选地对映异构体或非对映异构体，中的一种、外消旋体的形式
或为任何混合比率的至少两种立体异构体，优选地对映异构体和/或非对映异构体，的混合
物、或它们相应的盐或它们相应的溶剂化物的形式。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
R1是羟基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-
CONR6R7、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，其中
所述芳基选自苯基、萘基或蒽；优选地是萘基和苯基；更优选地是苯基；
和/或
所述杂环基是一种或多种饱和或不饱和环的杂环系统，其中至少一个环在环中含有一
种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地是一种或两种饱和或不饱和环的
杂环系统，其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原
子，更优选地是选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、苯并
咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、
异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己
烷、咔唑和喹唑啉；
和/或
最优选地R1是羟基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-
CONR6R7、取代或未取代的芳基，如苯基、和取代或未取代的杂环基，如咪唑；
和/或
R2是氢、卤素、-NR6R7、-SR6、-OR6、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或
未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，其中
所述芳基是苯基、萘基或蒽；优选地是萘基和苯基；更优选地是苯基；
和/或
所述杂环基是一种或多种饱和或不饱和环的杂环系统，其中至少一个环在环中含有一
种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地是一种或两种饱和或不饱和环的
杂环系统，其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原
子；更优选地是选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、苯并
咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、
异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己
烷、咔唑和喹唑啉；
和/或
所述烷基是C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；优选地是C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更优选地是C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁
基；
和/或
所述烯基是C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；优选地是
C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更优选地来自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；
和/或
所述炔基是C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；优选地是
C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更优选地是C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或
己炔；
和/或
所述环烷基是C3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地
是C3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选地来自C3-6环烷基，如环
丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或
卤素是氟、氯、碘或溴中的任一种，优选地氯或氟；
和/或
最优选地R2选自氢；卤素，如氟；或C1-4烷基，如CH3或CF3；
和/或
R1和R2结合至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，
分别稠合至式I、II、III、IV或V的核心结构的环其能够与其他未取代或取代的环系统缩合，其中
所述环未取代或被以下一种或多种取代：卤素、-OH、-NH2、-SH、＝O、未取代或被OH或卤
素中的一种或多种取代的-OC1-4烷基、-CN或未取代或被OH或卤素中的一种或多种取代的
C1-4烷基；优选地用全部为碳的V1、V2、V3、V4和V5形成的环与核心结构
上的苯环稠合，形成双环，更优选地形成杂环双环，
最优选地由R1和R2与所述核心结构形成的杂环双环选自苯并咪唑、吲唑、吲哚啉和苯并噻
唑，未取代或被卤素、-OH、-NH2、-SH、＝O中的一种或多种取代、未取代或被OH或卤素中的一
种或多种取代的-OC1-4烷基、-CN或未取代或被OH或卤素中的一种或多种取代的C1-4烷基；
和/或
R3是取代或未取代的烷基、CONR6R7、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取
代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，其中
所述芳基是苯基、萘基或蒽；优选地是萘基和苯基；更优选地是苯基；
和/或
所述杂环基是一种或多种饱和或不饱和环的杂环系统，其中至少一个环在环中含有一
种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地是一种或两种饱和或不饱和环的
杂环系统，其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原
子；更优选地是选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、苯并
咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、
异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己
烷、咔唑和喹唑啉，尤其是吡啶、咪唑、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、嘧啶；
和/或
所述烷基是C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；优选地是C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更优选地是C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁
基，或R3不是烷基；
和/或
所述烯基是C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；优选地是
C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更优选地来自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；
和/或
所述炔基是C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；优选地是
C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更优选地是C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或
己炔；
和/或
所述环烷基是C3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地
是C3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选地来自C3-6环烷基，如环
丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其是环戊基或环己基；
和/或
优选地R3不是烷基；
和/或
最优选地R3选自取代或未取代的烷基，如丙基或丁基；CONR6R7，如二乙基乙酰胺；选自
取代或未取代的环烷基，如环戊基或环己基；或选自取代或未取代的芳基，如苯基；或选自
取代或未取代的杂环基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、嘧啶，
或最优选地R3选自取代或未取代的环烷基，如环戊基或环己基；或选自取代或未取代的
芳基，如苯基；或选自取代或未取代的杂环基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、嘧
啶；
和/或
R4是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未
取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，其中
所述芳基是苯基、萘基或蒽；优选地是萘基和苯基；更优选地是苯基；
和/或
所述杂环基是一种或多种饱和或不饱和环的杂环系统，其中至少一个环在环中含有一
种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地是一种或两种饱和或不饱和环的
杂环系统，其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原
子；更优选地是选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、苯并
咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、
异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己
烷、咔唑和喹唑啉，尤其是吡啶、咪唑、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、嘧啶；
和/或
所述烷基是C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；优选地是C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更优选地是C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁
基；
和/或
所述烯基是C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；优选地是
C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更优选地来自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；
和/或
所述炔基是C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；优选地是
C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更优选地是C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或
己炔；
和/或
所述环烷基是C3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地
是C3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选地来自C3-6环烷基，如环
丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其是环戊基或环己基；
和/或
最优选地R4选自氢或选自取代或未取代的C1-4烷基，如CH3或CH2OH；
和/或
R5是氢、羟基或CH3，或仅是氢或CH3；
和/或
R6、R7和R8彼此独立且选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或
未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基形成
的组，或R6、R7或R8与它们相应连接的碳或氮原子一起能够形成4至7元环烷环或杂环，其中
所述芳基是苯基、萘基或蒽；优选地是萘基和苯基；更优选地是苯基；
和/或
所述烷基-芳基是C1-4烷基-芳基；优选地是苯甲基；
和/或
所述杂环基是一种或多种饱和或不饱和环的杂环系统，其中至少一个环在环中含有一
种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地是一种或两种饱和或不饱和环的
杂环系统，其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原
子；更优选地是选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、苯并
咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、
异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己
烷、咔唑和喹唑啉，尤其是吡啶、咪唑、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、嘧啶；
和/或
所述烷基是C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；优选地是C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更优选地是C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁
基；
和/或
所述烯基是C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；优选地是
C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更优选地来自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；
和/或
所述炔基是C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；优选地是
C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更优选地是C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或
己炔；
和/或
所述环烷基是C3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地
是C3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选地来自C3-6环烷基，如环
丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其是环戊基或环己基；
和/或
当R6、R7或R8与它们相应连接的碳或氮原子一起形成环烷环或杂环时，这种环为5或6
元，优选地形成5或6元的饱和环烷环，如饱和的未取代的环己基；
和/或
最优选地R6、R7和R8彼此独立地选自氢；选自取代或未取代的C1-4烷基，如甲基、乙基、丙
基或丁基；选自取代或未取代的芳基，如苯基；选自取代或未取代的杂环基，如吡咯烷；或选
自取代或未取代的烷基-芳基，如苯甲基；或R6和R7与它们连接的碳原子一起形成5或6元环
烷环，如环己基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是根据通式I、II、III、
IV或V的化合物，其中
m是1或2；
n是0或1；
V1选自氮或碳；
R1是羟基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、
取代或未取代的芳基，如苯基和取代或未取代的杂环基，如咪唑；
R2是氢；卤素，如氟；或C1-4烷基，如CH3或CF3；优选地是氢；
或
R1和R2与所述核心结构形成杂环基双环，优选地选自苯并咪唑、吲唑、吲哚啉和苯并噻
唑，未取代或被卤素、-OH、-NH2、-SH、＝O中的一种或多种取代、未取代或被OH或卤素中的一
种或多种取代的-OC1-4烷基、-CN或未取代或被OH或卤素中的一种或多种取代的C1-4烷基；
R3选自取代或未取代的环烷基，如环戊基或环己基...

【专利技术属性】
技术研发人员：费利克斯·奎瓦斯科多韦斯，卡门·阿尔曼萨罗萨莱斯，莫妮卡·加西亚洛佩斯，
申请(专利权)人：埃斯蒂文博士实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES