一种2-氧代环戊基乙酸乙酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2-氧代环戊基乙酸乙酯的合成方法，属于有机合成技术领域，以己二酸二乙酯为原料，经过缩合、取代、水解脱羧、酯化得到2-氧代环戊基乙酸乙酯，将钠溶于过量无水乙醇中形成乙醇钠的乙醇液，将乙醇钠的乙醇溶液静置至室温后添加二氧化锆催化己二酸二乙酯的环合反应，添加氯化锂催化酯化反应，优化反应条件和反应工艺，缩短反应时间，减少了甲苯溶剂及无水乙醇的应用，反应条件较温和，提高收率，同时降低工艺成本，具有较高的经济效益。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术涉及一种2-氧代环戊基乙酸乙酯的合成方法，属于化学合成领域。
技术介绍
：2-氧代环戊基乙酸乙酯是制备DP受体拮抗剂拉罗匹仑的重要中间体，目前国内外关于其合成方法主要有以下几种：文献Tetrahedron，1981，vol.37，No.25，4503-4508公开了一种采用环戊酮和四氢吡咯生成烯胺再与溴乙酸乙酯反应的方法，该方法收率比较低，而且使用毒性较大的苯作为溶剂。采用环戊酮在二异丙基氨基锂存在时与溴乙酸乙酯反应的方法，收率较高但是需要采用-78℃的低温条件，对于生产工艺要求高，不利于经济效益的提高和工业化推广。采用环戊酮羧酸乙酯为原料，经过取代、水解脱羧、酯化三步反应得到2-氧代环戊基乙酸乙酯，但是该方法的收率较低，每一步的收率分别为27.5％、75.2％、96.4％，反应总收率为27.5％。J.Chem.Soc等人由己二酸己二酯制备环戊酮羧酸乙酯，再经过取代、水解脱羧、酯化四步反应得到2-氧代环戊基乙酸乙酯，该方法的总收率为47.7-54.0％，分部收率分别为86％、85％、87％、90％，但是该方法反应步骤较多，需要多次进行后处理纯化，产生的三废较多，并且耗费大量的人力物力，另外反应以剧毒的苯为溶剂，不利于劳动保护。中国专利技术专利CN201310012765.2公开了一种制备2-氧代环戊基乙酸乙酯的方法：以己二酸二乙酯为起始原料，采用“一锅煮”方法，经过缩合、取代、水解脱酸得到r>2-氧代环戊基乙酸，再经过酯化得到2-氧代环戊基乙酸乙酯。该专利技术方法克服了现有合成方法的诸多缺点，具有原料易得、后处理方便、生产周期短、“三废”排放少，适合规模化生产等优点，但是该方法是在J.Chem.Soc等人公开的合成方法基础上，简化工艺步骤，采用将己二酸二乙酯与钠在甲苯中环合并且直接加入氯乙酸乙酯，同时在水解脱羧后不经过纯化直接进行酯化，通过简化操作步骤从而降低生产周期，对于产率的提升没有太多的改善与提高，经济效益仍然不够乐观。
技术实现思路
：本专利技术所解决的技术问题：本专利技术针对现有技术的不足，以己二酸二乙酯为起始原料，通过优化反应条件，添加反应催化剂制备合成2-氧代环戊基乙酸，可以有效提高反应的产率，并且降低反应温度，提高工业生产经济效益，同时具有原料易得、后处理方便、生产周期短的优势，利于工业化推广。本专利技术提供如下技术方案：一种2-氧代环戊基乙酸乙酯的合成方法，以己二酸二乙酯为原料，经过缩合、取代、水解脱羧、酯化得到2-氧代环戊基乙酸乙酯，包括以下操作步骤：第一步：将1mol钠溶于过量无水乙醇中形成乙醇钠的乙醇液，将乙醇钠的乙醇溶液静置至室温后添加二氧化锆，搅拌10-15分钟后添加甲苯500ml和己二酸二乙酯0.7mol，40-55℃反应5-6h后得到环戊酮甲酸乙酯；第二步：向第一步中得到的环戊酮甲酸乙酯中滴加氯乙酸乙酯0.7mol，控制温度为90-95℃，滴加时间为30min，滴加完成后保持90-95℃温度反应2-3h，反应后冷却至室温处理得到粗品酯；第三步：将第二步得到的粗品酯中添加5mol/L的盐酸溶液400ml搅拌分取有机层，水层采用甲苯提取，合并有机层后采用饱和食盐水溶液洗涤浓缩得到棕色液体，将棕色液体干燥后过滤得到棕色油状物粗品；第四步：将第三步得到的棕色油状物粗品中添加无水乙醇溶液400-500mL，5mol/L的盐酸溶液1ml、氯化锂，在60-70℃温度条件下回流反应6h，浓缩后添加乙酸乙酯400ml稀释，采用饱和的碳酸钠溶液洗涤后干燥、抽滤，减压浓缩收集115-120℃馏分，得到2-氧代环戊基乙酸乙酯。优选的，所述第一步中添加二氧化锆，二氧化锆的添加量为2-5g；所述二氧化锆为分析纯，其有效成分含量≥99％，二氧化硅含量≤0.01％，二氧化钛含量≤0.005％，氧化铁含量≤0.005％，氧化钙含量≤0.05％，氧化镁含量≤0.05％。优选的，所述第四步中添加氯化锂为分析纯的无水氯化锂，其添加量为0.05mol，氯化锂有效成分含量大于等于99％。优选的，所述第一步中将乙醇钠的乙醇溶液静置至室温后添加二氧化锆，搅拌15分钟后添加甲苯500ml和己二酸二乙酯0.7mol，50℃反应5-6h后得到环戊酮甲酸乙酯。优选的，所述第二步中向氯乙酸乙酯滴加完成后保持95℃温度反应2h，反应后冷却至室温处理得到粗品酯。优选的，所述第四步中在第三步得到的棕色油状物粗品中添加无水乙醇溶液400mL，5mol/L的盐酸溶液1ml、氯化锂，在60℃温度条件下回流反应6h。二氧化锆主要用于压电陶瓷制品，日用陶瓷，耐火材料及贵重金属熔炼用的锆砖、锆管、坩埚等，也用于生产钢及有色金属、光学玻璃和二氧化锆纤维；二氧化锆可用作塑料、橡胶、乳胶等的惰性填充剂、增量剂，适用于胶管、胶带、模压制品、挤出制品和鞋类等，也用作环氧胶黏剂及密封胶的填充剂，也是制造陶瓷、搪瓷和玻璃器皿的常用原料，用于制造功能陶瓷和结构陶瓷，或作研磨材料。大多数环合过程要脱落一个小分子，为了促进小分子的脱落，常常要用缩合促进剂。例如：脱水环合，常在浓硫酸中进行；脱卤化氢环合常常要用缚酸剂，有时还要用铜催化剂；脱氢环合常在无水三氯化铝、二氯化二硫或氢氧化钾存在下进行，有时还要加入温和氧化剂；脱醇或脱氨环合，常在酸或碱的催化作用下进行。现有技术中己二酸二乙酯和钠在苯和无水乙醇中剧烈反应，反应时间长，反应收率低，本专利技术采用二氧化锆作为催化剂，将金属钠溶于过量的无水乙醇中生成乙醇钠的乙醇溶具有强碱性，二氧化锆与碱共熔生产锆酸盐，化学性质稳定，此过程对于催化二酸二乙酯的环合反应具有良好的促进过程，提高环合反应收率。氯化锂是白色晶体，易溶于水，乙醇、丙酮、吡啶等有机溶剂，主要用作助焊剂、干燥剂、化学试剂，并用于制焰火、干电池和金属锂等领域。传统技术中最后一步中酯化反应在含有硫酸、氯化氢或者氯化亚砜的乙醇溶液中进行，酯化副反应较多，反应时间长，本专利技术在无水乙醇溶液中添加浓盐酸溶液及少量氯化锂，可以有效提高反应产率。本专利技术的有益效果：1.本专利技术采用二氧化锆作为催化剂，将金属钠溶于过量的无水乙醇中生成乙醇钠的乙醇溶具有强碱性，二氧化锆与碱共熔生产锆酸盐，化学性质稳定，此过程对于催化二酸二乙酯的环合反应具有良好的促进过程，提高环合反应收率。2.本专利技术在无水乙醇溶液中添加浓盐酸溶液及少量氯化锂，可以有效催化酯化反应，提高反应产率。3.本专利技术优化反应条件和反应工艺，缩短反应时间，减少了甲苯溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑氧代环戊基乙酸乙酯的合成方法，以己二酸二乙酯为原料，经过缩合、取代、水解脱羧、酯化得到2‑氧代环戊基乙酸乙酯，其特征在于，包括以下操作步骤：第一步：将1mol钠溶于过量无水乙醇中形成乙醇钠的乙醇液，将乙醇钠的乙醇溶液静置至室温后添加二氧化锆，搅拌10‑15分钟后添加甲苯500ml和己二酸二乙酯0.7mol，40‑55℃反应5‑6h后得到环戊酮甲酸乙酯；第二步：向第一步中得到的环戊酮甲酸乙酯中滴加氯乙酸乙酯0.7mol，控制温度为90‑95℃，滴加时间为30min，滴加完成后保持90‑95℃温度反应2‑3h，反应后冷却至室温处理得到粗品酯；第三步：将第二步得到的粗品酯中添加5mol/L的盐酸溶液400ml搅拌分取有机层，水层采用甲苯提取，合并有机层后采用饱和食盐水溶液洗涤浓缩得到棕色液体，将棕色液体干燥后过滤得到棕色油状物粗品；第四步：将第三步得到的棕色油状物粗品中添加无水乙醇溶液400‑500mL，5mol/L的盐酸溶液1ml、氯化锂，在60‑70℃温度条件下回流反应6h，浓缩后添加乙酸乙酯400ml稀释，采用饱和的碳酸钠溶液洗涤后干燥、抽滤，减压浓缩收集115‑120℃馏分，得到2‑氧代环戊基乙酸乙酯。...

【技术特征摘要】
1.一种2-氧代环戊基乙酸乙酯的合成方法，以己二酸二乙酯为原料，
经过缩合、取代、水解脱羧、酯化得到2-氧代环戊基乙酸乙酯，其特征在
于，包括以下操作步骤：
第一步：将1mol钠溶于过量无水乙醇中形成乙醇钠的乙醇液，将乙醇
钠的乙醇溶液静置至室温后添加二氧化锆，搅拌10-15分钟后添加甲苯
500ml和己二酸二乙酯0.7mol，40-55℃反应5-6h后得到环戊酮甲酸乙酯；
第二步：向第一步中得到的环戊酮甲酸乙酯中滴加氯乙酸乙酯0.7mol，
控制温度为90-95℃，滴加时间为30min，滴加完成后保持90-95℃温度反
应2-3h，反应后冷却至室温处理得到粗品酯；
第三步：将第二步得到的粗品酯中添加5mol/L的盐酸溶液400ml搅拌
分取有机层，水层采用甲苯提取，合并有机层后采用饱和食盐水溶液洗涤
浓缩得到棕色液体，将棕色液体干燥后过滤得到棕色油状物粗品；
第四步：将第三步得到的棕色油状物粗品中添加无水乙醇溶液
400-500mL，5mol/L的盐酸溶液1ml、氯化锂，在60-70℃温度条件下回流
反应6h，浓缩后添加乙酸乙酯400ml稀释，采用饱和的碳酸钠溶液洗涤后
干燥、抽滤，减压浓缩收集115-120℃馏分，得到2-氧代环戊基乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种2-氧代环戊基乙酸乙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡海威，丁靓，闫永平，郑辉，严辉，
申请(专利权)人：苏州艾缇克药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32