本发明专利技术公开一类丹参酮IIA磷酸衍生物的合成及其在药物治疗中的应用。具体而言，本发明专利技术设计一种通式(I)所示的新衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物，及其制备方法。本发明专利技术还公开了此类化合物在制备治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血管病、肝炎、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病、眼科疾病、栓闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外科手术或白塞氏综合征药物方面的应用。此类化合物在保证丹参酮IIA活性的基础上，改善化合物的水溶性。相比丹参酮IIA磺酸钠，既提高了稳定性，又由于此类化合物的酸性明显降低，可避免出现注射刺激。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及丹参酮IIA磷酸衍生物，及其药学上可接受的盐、或其前药、或其前药的盐。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，含有这些化合物和一种或多种其它药物活性物质的复方药物，以及这些化合物在制备心脑血管系统疾病治疗和预防药物中的应用。
技术介绍
丹参为唇形科植物丹参SalviamiltiorrhizaBge.的干燥根和根茎，被收录于《神农本草经》和历代本草中。丹参为活血化瘀的中药，常用于治疗心脑血管疾病。丹参的成分分为水溶性酚酸和脂溶性二萜醌两类。水溶性成分主要为丹参素，具有多种药理作用。丹参的脂溶性成分中含有丹参酮IIA、隐丹酮及其它成分。其中的丹参酮IIA具有广泛的药理作用，在临床上用于治疗各种心脑血管疾病，包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血栓形成、脑梗塞；还可治疗急慢性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支气管哮喘、肾炎、肾病综合征、肾功能不全等。但是丹参酮IIA不溶于水，导致其在体内的生物利用度较低。因此，将丹参酮IIA进行结构改造和修饰，增加其水溶性，以便制成各种药物剂型，改善生物利用度，是充分发挥其治疗作用的最佳方法之一。已有丹参酮IIA磺酸钠，通过在丹参酮IIA上引入水溶性磺酸基，解决了化合物的水溶性问题。但由于磺酸基的强酸性，导致注射剂的pH值低，产品刺激性大，给患者带来痛苦。且由于本身的稳定性较差，药品放置过程中容易脱磺酸基，形成丹参酮IIA，在注射剂中析出。
技术实现思路
本专利技术提供一种丹参酮IIA的衍生物，将丹参酮IIA转化为丹参酮IIA磷酸衍生物，并成盐。在保证丹参酮IIA本身活性的前提下，改善丹参酮IIA的水溶性，提高稳定性。同时，由于遮蔽了强酸性的磺酸基，使注射剂溶液的pH值升高，降低刺激作用，减轻患者痛苦。另外，部分化合物在取代基的末端引入含硫基团，以硫原子稳定丹参酮IIA母核结构，进一步提高稳定性。如通式(I)所述的丹参酮IIA磷酸衍生物，其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其前药、或其前药的盐：其中：R1独立地选自氢原子，带有0-1个W取代基的C1-6直链或支链烷基、烯基、炔基，其中W独立地选自C1-6环烷基、羟基、氨基、羧基、巯基或C1-6直链或支链烷基取代的羟基、氨基、羧基、巯基；X独立地选自亚甲基(-CH2-)、酰基(-C(O)-)、磺酰基(-SO2-)。本专利技术所述的化合物，其中R1独立地选自氢原子、带有0-1个W取代基的C1-3直链或支链烷基，其中W独立地选自羟基、氨基、巯基或C1-3支链或支链烷基取代的羟基、氨基、巯基。优选具有如下结构的化合物：本专利技术还提供所述化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其前药、或其前药的盐，优选盐酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐。本专利技术还提供一种药物组合物，其特征在于含有0.01-10g权利要求1-4任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其前药、或其前药的盐，与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。本专利技术提供的药物组合物，优选自片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒结晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。本专利技术还提供一种复方药物，其特征在于含有0.01-10mg权利要求1-4任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其前药、或其前药的盐，与一种或多种其它药物活性成分以及一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成用于临床的药物制剂。本专利技术所述复方药物，优选自片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒结晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。本专利技术还提供所述化合物、药物组合物及复方药物，在制备治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血管病、肝炎、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病、眼科疾病、栓闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外科手术或白塞氏综合征药物方面的应用。本专利技术还提供所述化合物的制备方法，通过下列步骤得到：以丹参酮IIA为起始原料，经磺酰化得丹参酮磺酰氯IN-A，与取代2-氨基乙基磷酸在碱的作用下反应得产物DP-A，成盐后得DP-A-S；以丹参酮IIA为起始原料，与DMF/POCl3反应得甲酰基丹参酮IN-B，经高锰酸钾氧化得到中间体丹参酮IIA羧酸IN-C，与取代2-氨基乙基磷酸在缩合剂存在下发生酰胺化反应得产物DP-B，成盐后得DP-B-S；以甲酰基丹参酮IIA(IN-B)为起始原料，与取代2-氨基乙基磷酸经还原氨化反应得产物DP-C，成盐后得DP-C-S。本专利技术所述“磺酰化”使用有机合成领域中公知的磺酰化方法，包括但不仅限于，氯磺酸、磺酰氯；所述“碱”包括有机合成领域中公知的有机碱和无机碱，包括但不仅限于，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、吡啶、哌啶、三乙胺、二乙胺、N，N-二甲基吡啶、N，N-二异丙基乙基胺等；所述“缩合剂”包括有机合成领域中公知的成酰胺缩合剂，包括但不仅限于，DCC、EDC、EDC盐酸盐、BOP、氯甲酸异丁酯、N-羟基琥珀酰亚胺等。所述盐为药学上可接受的有机酸盐、无机酸盐，有机碱盐和无机碱盐；优选盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、甲酸盐、甲烷磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐，苹果酸盐，硫酸、柠檬酸盐、乙醇胺盐、乙酰水杨酸盐、；钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。本专利技术所述“药用载体和/或稀释剂”包括制剂领域公知的药用辅料，包括但不仅限于，稀释剂：磷酸氢钙、微晶纤维、淀粉、玉米淀粉、甘露醇、乳糖等；粘合剂：羟甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂：羧甲基纤维素钠、琼脂、淀粉等；润滑剂：滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙；包衣粉。【具体实施方式】实施例1：(2-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃)-2-磺酰胺基)乙基)磷酸(DP-1)的制备步骤1：丹参酮IIA磺酰氯(中间体IN-A)的制备将丹参酮IIA(10g，33mmol)滴加入150mL磺酰氯中，回流1小时。将反应体系温度降至室温，减压蒸出未消耗的磺酰氯。将残留的黑色油状液体在避光条件下，用油泵减压干燥2小时，所得黑色油状液体直接用于下一步反应。步骤2：DP-1的制备将步骤1所得的中间体IN-A(1g，约2.55mmol)溶于25mL甲苯中，将反应瓶置于冰水浴中，待内温降至5℃，向其中滴加氨基乙基磷酸(318mg，2.55mmol)、碳酸氢钠(1.07g，12.75mmol)的水溶液(20mL)。加毕，继续在室温搅拌过夜。分液，有机相丢弃，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。用1NHCl将水相pH值调节至3-4。用甲苯共沸减压除水，残留物用制备型HPLC纯化(反相C-18柱，乙腈∶水＝10∶90-20∶80梯度洗脱)，收集含有DP-1的流份，合并，用旋转蒸发仪减压除去乙腈，残留液冻干，得DP-1，33本文档来自技高网...
【技术保护点】
如通式(I)所述的丹参酮IIA磷酸衍生物，其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其前药、或其前药的盐：其中：R1独立地选自氢原子，带有0‑1个W取代基的C1‑6直链或支链烷基、烯基、炔基，其中W独立地选自C1‑6环烷基、羟基、氨基、羧基、巯基或C1‑6直链或支链烷基取代的羟基、氨基、羧基、巯基；X独立地选自亚甲基(‑CH2‑)、酰基(‑C(O)‑)、磺酰基(‑SO2‑)。
【技术特征摘要】
1.如通式(I)所述的丹参酮IIA磷酸衍生物，其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其前药、或其前药的盐：其中：R1独立地选自氢原子，带有0-1个W取代基的C1-6直链或支链烷基、烯基、炔基，其中W独立地选自C1-6环烷基、羟基、氨基、羧基、巯基或C1-6直链或支链烷基取代的羟基、氨基、羧基、巯基；X独立地选自亚甲基(-CH2-)、酰基(-C(O)-)、磺酰基(-SO2-)。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1独立地选自氢原子、带有0-1个W取代基的C1-3直链或支链烷基，其中W独立地选自羟基、氨基、巯基或C1-3支链或支链烷基取代的羟基、氨基、巯基。3.如权利要求1或2所述的化合物，优选如下结构：(2-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃)-2-磺酰胺基)乙基)磷酸(2-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃)-2-磺酰胺基)乙基)磷酸三钠(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-羰酰胺)乙基)磷酸(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-羰酰胺)乙基)磷酸二钠(2-(((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)磷酸(2-(((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)磷酸盐酸盐(2-((N，1，6，6-四甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃)-2-磺酰胺基)乙基)磷酸(2-(N，1，6，6-四甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-羰酰胺)乙基)磷酸(2-(甲基((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)磷酸(2-((N-(2-羟基乙基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃)-2-磺酰胺基)乙基)磷酸(2-(N-(2-羟基乙基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-羰酰胺)乙基)磷酸(2-((2-羟基乙基)((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)磷酸(2-((1，6，6-三甲基-N-(2-(甲巯基...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑，
申请(专利权)人：陈剑，
类型：发明
国别省市：北京;11
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