一种沙库比曲中间体的改进制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备中性内肽酶(NEP)抑制剂沙库比曲的重要中间体(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(式III化合物)及其类似物或其盐的改进制备方法。该方法主要包括：在钯催化剂存在下，经氢化制得高光学纯度的式III化合物及其类似物或其盐。该改进方法原材料易得、反应条件温和、操作简便，产品质量优良，成本较低，更适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及一种用于制备中性内肽酶(NEP)抑制剂沙库比曲的重要中间体(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸及其类似物或其盐的改进制备方法。
技术介绍
沙库比曲，英文通用名：Sacubitril，又名：AHU-377，化学名：4-{[(2S,4R)-1-([1,1’-联二苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基]氨基

【技术保护点】
一种式VII化合物或其盐的制备方法，该方法包括：将式VI化合物或其盐在钯催化剂存在下氢化，其中，R1和R2分别独立的为氢或氨基保护基团。

【技术特征摘要】
1.一种式VII化合物或其盐的制备方法，该方法包括：将式VI化合物或其盐在钯催化剂存在下氢化，其中，R1和R2分别独立的为氢或氨基保护基团。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法具体包括：(1)、将式VI化合物或其盐、钯催化剂和适宜的溶剂混合；(2)、加氢反应；(3)、可选的，反应后，除去不溶物，或再除去溶剂，得到式VII化合物或其盐；(4)、可选的，将步骤(3)所得的式VII化合物或其盐通过重结晶进一步纯化。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述适宜的溶剂选自乙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、环己烷或它们的混合溶剂；所述钯催化剂的用量为式VI化合物或其盐质量的1%~50%；步骤(2)中，所述加氢的氢源为氢气，氢气压力为1~5个大气压；加氢反应的温度为-10℃~60℃；步骤(4)中，所述重结晶的方法包括单一溶剂或混合溶剂降温结晶法，不良溶剂结晶法，浓缩出部分溶剂后结晶法。4.根据权利要求1~3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式VI化合物或式VII化合物中的R1或R2为氨基保护基团，选自：叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、苄基、苄氧基甲基或新戊酰氧基甲基，其中优选叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基。5.一种式III化合物或其盐的制备方法，该方法包括将式IV化合物或其盐在钯催化剂存在下氢化，。6.根据权利要求1、2、3或5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂选自钯/炭、钯黑、胶态钯、氧化钯、氢氧化钯、钯/氧化铝或钯/硫酸钡，优选钯/炭。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，该方法具体包括：(1)、将式IV化合物或其盐、钯/炭催化剂和适宜的溶剂混合;(2)、用氢气作为氢源进行加氢反应;(3)、可选的，反应后，过滤除去不溶物，浓缩再除去溶剂，得到式III化合物或其盐;(4)、可选的，将步骤(3)所得的式III化合物或其盐通过重结晶进一步纯化。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述适宜的溶剂选自乙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或甲苯；所述钯/炭催化剂的用量为式IV化合物或其盐质量的5%~20%；步骤(2)中，所述氢气压力为1~3个大气压，所述加氢反应的温度为10℃~40℃；步骤(4)中，所述重结晶的方法为混合溶剂降温结晶法，其中所述混合溶剂为酮类溶剂或酯类溶剂与5~8碳烷烃类溶剂组成的混合溶剂，所述酮类溶剂或酯类溶剂与所述5~8碳烷烃类溶剂的体积比一般为1:2~1:5；其中所述酮类溶剂优选为丙酮，所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯，所述5~8碳烷烃类溶剂优选为正庚烷。9.根据权利要求1、2、3、5...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵永龙，陈大峰，高炳坤，何永耀，程睿，秦莉娜，陆崇玉，贾晓曼，雷有成，罗杰，向志祥，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51