本发明专利技术公开了5‑氨基酮戊酸与3‑羟基吡啶‑4‑酮的缀合物，该缀合物是5‑氨基酮戊酸与铁螯合剂3‑羟基吡啶‑4‑酮的缀合物，分别为ALA‑HPO缀合物1‑4。本发明专利技术还同时公开了上述5‑氨基酮戊酸与3‑羟基吡啶‑4‑酮的缀合物的制备方法及其用途，其能用作制备光动力学治疗药物，也能用于制备治疗皮肤癌、肺癌或尖锐湿疣的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学制药领域，涉及一类5-氨基酮戊酸(ALA)-铁螯合剂缀合物及其制备方法和用途----作为光动力学疗法药物。
技术介绍
光动力学疗法(PDT)是二十世纪七十年代末问世的一种针对(血管)增生性病变组织的选择性治疗新技术，已成为世界肿瘤防治科学中最活跃的研究领域之一。PDT是以光、光敏剂和氧的相互作用为基础的一种新的疾病治疗手段；将光敏剂(光动力治疗药物)输入人体，在一定时间后，以特定波长的光照射肿瘤部位，通过一系列光化学和光生物学反应，在分子氧的参与下，产生单态氧和/或自由基，氧化破坏组织和细胞中的各种生物大分子，使肿瘤细胞发生不可逆的损伤，最终使细胞死亡，达到治疗目的。因此，光敏剂是影响光动力治疗效果的关键所在。ALA(即：艾拉)是新一代光敏剂，自1996年以来用于光动力学疗法来治疗基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、尖锐湿疣，获得了较满意的治疗效果，因此越来越被人们所接受。ALA本身并没有光活性，它在体内通过血红素的生物合成循环途径代谢，产生有活性的光敏剂原卟啉(缩写为PpIX)。这个过程在快速分裂的细胞，尤其癌细胞中发生得更为有效，因此ALA对正常的组织细胞的毒性较小。ALA的主要缺点来自ALA本身的高亲水性，在生理pH条件下，ALA是两性离子，这严重影响了它通过细胞膜的能力，限制了其被细胞吸收。为了解决这个问题，具有更好的脂溶性的ALA前药的到了广泛的研究，如ALA的酯衍生物、肽衍生物等。ALA-PDT能否取得好的疗效，很大程度上取决于细胞中由ALA产生的光敏剂PpIX水平。而PpIX在细胞中的积累除了主要与ALA浓度有关外，另一个关键的因素是亚铁螯合酶的活性，该酶能催化由ALA产生的PpIX螯合亚铁离子，使其转变成没有光活性的血红素，导致药物活性降低。因此降低细胞中亚铁螯合酶的活性能够提高ALA-PDT的疗效。由于对Fe3+具有高亲和性的铁螯合剂(如3-羟基吡啶-4-酮)能促进氧气将低浓度的Fe2+氧化成Fe3+并与之形成螯合物,故铁螯合剂能抑制亚铁螯合酶的活性。因此，铁螯合剂与ALA联合使用能减少细胞中铁的浓度，从而有利于光敏剂PpIX在细胞中积累。已经证明ALA与铁螯合剂(如：去铁胺、羟基吡啶酮二齿配体)配伍使用与单独使用ALA相比，能使细胞中PpIX浓度显著增加，也已有报道有些ALA-羟基吡啶酮(HPO)缀合物与ALA和羟基吡啶酮配伍使用相比，在一些肿瘤细胞中能产生更高浓度的PpIX。如：2015109686482的专利技术《5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物及其制备法和用途》公开了一种ALA-HPO缀合物，其结构通式为：其中R为烃基或取代烃基；R’来自天然氨基酸。其用途是：用作制备光动力学治疗药物，用于治疗皮肤癌、肺癌或尖锐湿疣等疾病。201410422562.5的专利技术《5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物及其制备法和用途》公开了两种ALA-HPO缀合物，其结构通式为：其中R来自天然氨基酸；R’为烃基或取代烃基；R”为烃基、取代烃基或烷基氨基。其用途是：用作光动力学治疗药物，用于治疗皮肤癌、肺癌或尖锐湿疣等。本专利技术旨在通过设计合成结构新颖的ALA-羟基吡啶酮缀合物，得到比以上公开的ALA-羟基吡啶酮缀合物在一些肿瘤细胞中具有更好生物活性的化合物。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种能显著提高5-氨基酮戊酸药效的5-氨基酮戊酸-羟基吡啶酮(ALA-HPO)缀合物及其制备方法和用途。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物(即ALA-HPO缀合物)，该缀合物是5-氨基酮戊酸(即艾拉，ALA)与铁螯合剂3-羟基吡啶-4-酮的缀合物，为ALA-HPO缀合物1-4；所述ALA-HPO缀合物1-4的结构通式为：其中通式1,2和3中的n为2-12的整数；通式4中的n为1-4的整数。本专利技术还同时提供了上述5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物的制备方法，其特征是包括以下步骤：1)以乙基麦芽酚(5)为原料，经苄基保护、与氨基醇缩合、在1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下与N-苄氧羰基-5-氨基酮戊酸(N-Cbz-ALA，化合物7)偶联，最后经催化氢化脱去保护基团，得到ALA-HPO缀合物1。2)苄基保护的乙基麦芽酚用二氧化硒氧化，选择性地得到2-位羟基化的产物，与溴化苄反应将羟基保护，与氨基醇缩合，在DCC和4-二甲氨基吡啶作用下与N-Cbz-ALA偶联，最后经催化氢化脱去保护基团，得到ALA-HPO缀合物2。3)以甲基麦芽酚为原料，经苄基保护，用二氧化硒氧化，将2-位甲基氧化成甲酰基，用氨基磺酸/亚氯酸进一步氧化成羧基，用N-羟基琥珀酰亚胺/DCC将羧基活化后与甲胺作用生成酰胺，与氨基醇缩合，在DCC和4-二甲氨基吡啶作用下与N-Cbz-ALA偶联，最后经催化氢化脱去保护基团，得到ALA-HPO缀合物3。4)苄基保护的乙基麦芽酚与NH2(CH2CH2O)nH缩合，在DCC和4-二甲氨基吡啶作用下与N-Cbz-ALA偶联，最后经催化氢化脱去保护基团，得到ALA-HPO缀合物4。本专利技术还同时提供了上述5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物(即ALA-HPO缀合物)的用途：用作制备光动力学治疗药物。作为本专利技术的5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物(即ALA-HPO缀合物)的用途的改进：用于制备治疗皮肤癌、肺癌或尖锐湿疣的药物。具体而言，ALA-HPO缀合物1的合成路线如Scheme1所示：ALA-HPO缀合物2的合成路线如Scheme2所示：ALA-HPO缀合物3的合成路线如Scheme3所示：ALA-HPO缀合物4的合成路线如Scheme4所示：本专利技术的5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物(即ALA-HPO缀合物)具备如下技术优势：1、与ALA相比，ALA-HPO缀合物1-4能在癌细胞中产生更高浓度的光敏剂原卟啉(PpIX)。如：与MCF-7R癌细胞孵育6h后化合物1a-1f、2a、3a和4a都比ALA能产生更高浓度的光敏剂PpIX。1c、2a和4a产生的PpIX荧光强度是ALA的10-15倍，而含有长脂肪链的1d、1e和1f显示了比其它化合物有更强的活性，在浓度为50μmol/L时，产生的PpIX荧光强度分别是ALA的18、21和20倍，甚至比脂溶性良好的ALA己酯和ALA辛酯产生的PpIX荧光强度更强。与KB癌细胞孵育2-24小时后，化合物1-4都比ALA能产生更高浓度的光敏剂PpIX。浓度为50μmol/L时，与KB癌细胞孵育24小时1d、1e和1f在此条件下产生的PpIX荧光强度分别是ALA的8、10.2和9.2倍。2、与ALA和相应3-羟基吡啶-4-酮配伍使用相比，ALA-HPO缀合物1-4能更有效地提高癌细胞中的PpIX浓度。如：在MCF-7andMCF-7R细胞中，1c、4a、1d、1e和1f都分别比ALA与相应的HPO配伍使用能产生更高浓度的PpIX。3、对癌细胞的光毒性也比ALA强得多。如缀合物1d,1e和1f与三种癌细胞(KB,MCF-7和MCF-7R细胞)培养4小时后进行光照，对这些癌细胞的半致死量(LD50)在2.3μM到12本文档来自技高网...
【技术保护点】
5‑氨基酮戊酸与3‑羟基吡啶‑4‑酮的缀合物，其特征是：该缀合物是5‑氨基酮戊酸与铁螯合剂3‑羟基吡啶‑4‑酮的缀合物，分别为ALA‑HPO缀合物1‑4；所述ALA‑HPO缀合物1‑4的结构通式为：其中通式1,2和3中的n为2‑12的任一整数；通式4中的n为1‑4的任一整数。
【技术特征摘要】
1.5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物，其特征是：该缀合物是5-氨基酮戊酸与铁螯合剂3-羟基吡啶-4-酮的缀合物，分别为ALA-HPO缀合物1-4；所述ALA-HPO缀合物1-4的结构通式为：其中通式1,2和3中的n为2-12的任一整数；通式4中的n为1-4的任一整数。2.如权利要求1所述的5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物的制备方法，其特征是：1)以乙基麦芽酚为原料，经苄基保护、与氨基醇缩合、在1,3-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶作用下与N-苄氧羰基-5-氨基酮戊酸(N-Cbz-ALA)偶联，最后经催化氢化脱去保护基团，得到ALA-HPO缀合物1；2)苄基保护的乙基麦芽酚用二氧化硒氧化，选择性地得到2-位羟基化的产物，与溴化苄反应将羟基保护，与氨基醇缩合，在DCC和4-二甲氨基吡啶作用下与N-Cbz-ALA偶联，最后经催化氢...
【专利技术属性】
技术研发人员：周涛，思南·贝托，罗伯特·海德，亚力山大·麦克罗伯特，
申请(专利权)人：浙江工商大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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