本发明专利技术属医药技术领域，具体涉及一种二芳基嘧啶类HIV‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法，其具有如结构式Ⅰ，或结构式Ⅱ，或结构式Ⅲ所示的结构：其中结构式Ⅰ中R为单取代基或多取代基；所述取代基为氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基或氰基。本发明专利技术的有益效果如下：本发明专利技术设计合成的新化合物具有较好的HIV‑1细胞水平抑制活性，部分化合物对HIV‑1 IIIB这一重要病毒株的抑制活性强于作为参考的上市药物依法韦伦、奈韦拉平、齐多夫定和德拉韦定，与依曲韦林接近；且部分化合物的选择性极高，毒性很小，可用于进一步开发为抗艾滋病药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属医药
，具体涉及一种二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法。
技术介绍
获得性免疫缺陷综合症，俗称艾滋病(英文缩写为AIDS)，由人类免疫缺陷病毒(HIV)所引起。HIV病毒复制速度非常快。HIV分HIV-1和HIV-2两种亚型，世界上大多数艾滋病患者均为HIV-1感染。逆转录酶(RT)在HIV-1病毒复制周期中发挥着不可替代的作用，是抗HIV药物设计的重要靶点之一。在抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂因其高效低毒等优点备受关注。目前经过美国FDA批准上市的非核苷类逆转录酶抑制剂共有五种新化学实体：奈韦拉平、德拉韦定、依非韦伦，依曲韦林和利匹韦林。其中，依曲韦林和利匹韦林均具有二芳基嘧啶结构，该类化合物通称为二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂(DAPYs)。目前药物化学家发现了许多具有结构多样性的DAPYs。经典的DAPYs都有一个共同点，就是嘧啶环与芳环之间的连接基都是单原子(O,N,S或C)连接基。考虑到分子柔性和构象柔性对HIV-1逆转录酶抑制剂活性的重要性，本专利技术设计一类具有双原子连接基(-C-O-)的新二芳基嘧啶类化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于将经典DAPYs的嘧啶环和芳环之间的连接基由传统的单原子连接基(-X-，X为O,N,S或C)改造为柔性更好的双原子连接基(-CH2-O-，双原子指的是连接基主链为碳-氧双原子)，合成得到一类具有新的DAPYs，本专利技术的另一目的在于提出上述化合物的制备方法。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，其特征在于具有如结构式Ⅰ，或结构式Ⅱ，或结构式Ⅲ所示的结构：其中结构式Ⅰ中R为单取代基或多取代基；所述取代基为氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基或氰基。上述二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法包括以下步骤：以2-(对氰基苯胺基)-4-氯嘧啶为原料，在碱的作用和惰性气体保护下，与苄醇、取代苄醇、1-萘甲醇或2-萘甲醇其中之一发生亲核取代反应得到。按上述方案，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。按上述方案，所述的溶剂为二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种溶剂或几种溶剂组成的混合溶剂。反应式和I对应的化合物表示如下：本专利技术的有益效果如下：本专利技术设计合成的新化合物具有较好的HIV-1细胞水平抑制活性，部分化合物对HIV-1IIIB这一重要病毒株的抑制活性强于作为参考的上市药物依法韦伦、奈韦拉平、齐多夫定和德拉韦定，与依曲韦林接近；且部分化合物的选择性极高，毒性很小，可用于进一步开发为抗艾滋病药物。具体实施方式以下实施例进一步阐释本专利技术的
技术实现思路
，但不作为对本专利技术保护范围的限制。目标化合物的通用制备方法：称取苄醇(或取代苄醇，或1-萘甲醇，或2-萘甲醇)(2.6mmol)，氢氧化钠(或氢氧化钾)(1.6mmol)和二甲基亚砜(30毫升)加入100mL两口烧瓶中，搅拌。抽真空，氮气保护。然后向烧瓶中加入2-(对氰基苯胺基)-4-氯嘧啶(0.87mmol)溶于二甲基亚砜(5～10mL)所得的溶液。反应物加热至80℃，搅拌12h，TLC检测显示原料反应完毕。接下来，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应液，并用饱和食盐水洗涤至水相pH≈7。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗品，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:30为洗脱剂)得目标产物。部分各目标化合物的结构收率和表征数据如下：实施例1Ⅰ-a:白色固体,收率67％,mp207-209℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H,4-CNArNH-),8.34(d,1H,PyH),7.90-7.39(m,8H,ArH),6.52(d,1H,PyH),5.52(s,2H,-CH2-)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.16,159.40,159.29,145.17,134.18,133.35,132.90,130.40,130.30,129.84,127.86,119.95,118.86,102.93,100.58,65.30.MS(ESI)337.1(M+1)+.实施例2Ⅰ-b:白色固体,收率40％,mp203-205℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H,4-CNArNH-),8.33(d,1H,PyH),7.90-7.39(m,8H,ArH),6.50(d,1H,PyH),5.44(s,2H,-CH2-)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.23,159.28,159.00,145.05,139.32,133.53,133.40,130.84,128.39,128.04,126.87,119.95,119.01,103.01,100.63,67.03.MS(ESI)337.1(M+1)+.实施例3Ⅰ-c:白色固体,收率67％,mp209-211℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H,4-CNArNH-),8.32(d,1H,PyH),7.93-7.45(m,8H,ArH),6.48(d,1H,PyH),5.43(s,2H,-CH2-).；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.21,159.43,159.19,145.16,135.83,133.40,133.09,130.22,128.91,119.98,118.88,102.90,100.60,67.02.MS(ESI)337.1(M+1)+.实施例4Ⅰ-d:白色固体,收率66％,mp199-201℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H,4-CNArNH-),8.35(d,1H,PyH),7.91-7.30(m,8H,ArH),6.53(d,1H,PyH),5.49(s,2H,-CH2-)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.13,159.41,159.31,145.16,135.77,133.37,133.05,130.57,130.22,128.38,122.99,119.96,118.84,102.92,100.57,67.48.MS(ESI)383.0(M+2)+.实施例5Ⅰ-e:白色固体,收率66％,mp190-192℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H,4-CNArNH-),8.32(d,1H,PyH),7.92-7.35(m,8H,ArH),6.50(d,1H,PyH),5.44(s,2H,-CH2-)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.16,159.42,159.24,145.13,139.61,133.39,131.28,131.12,130.92,127.24,122.11,119.97,118.93,102.91,100.60,66.93.MS(ESI)383.0(M+2)+.实施例6Ⅰ-f:白色固体,收率57％,mp179-181℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H,4-CNArNH-),8.32(d,1H,PyH),8.31-7.43(m,8H,Ar本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种二芳基嘧啶类HIV‑1逆转录酶抑制剂，其特征在于具有如结构式Ⅰ，或结构式Ⅱ，或结构式Ⅲ所示的结构：其中结构式Ⅰ中R为单取代基或多取代基；所述取代基为氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基或氰基。
【技术特征摘要】
1.一种二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，其特征在于具有如结构式Ⅰ，或结构式Ⅱ，或结构式Ⅲ所示的结构：其中结构式Ⅰ中R为单取代基或多取代基；所述取代基为氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基或氰基。2.权利要求1所述二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：以2-(对氰基苯胺基)-4-氯嘧啶为原料，在碱的作用和惰性气体保护下...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱园园，古双喜，卢欢欢，巨修练，薛萍，张旬，肖婷，王子君，梅海霞，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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