用于在出血性疾病治疗中改善止血的人凝血酶原和活化的因子X的组合物制造技术

本文公开了一种用于在出血性疾病治疗中改善止血和逆转抗凝血活性的组合物以及方法。本文中公开了，与具有同等疗效、但需要更低浓度的FII的用于治疗出血性疾病的凝血酶原(FII)和活化的因子X(FXa)的有效比。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请主张2014年3月14日提交的美国临时专利申请No.61/953,496的权益，并通过引用将其全部内容并入本文。
本文公开了一种用于在出血性疾病治疗中改善止血和逆转抗凝血活性的组合物以及方法。
技术介绍
人体通过凝血级联来产生血块，是身体止血的主要机理。血块通过血小板在纤维蛋白基质中粘附在一起以在损伤的血管处形成栓子而产生。身体如果不能形成血块会导致可能非常危险的出血过多。在个体中如果血液不能适当地凝血，这通常是出血性疾病的标志。不能形成血块可能是由于凝血级联中凝血因子的缺乏或缺失。例如，作为最常见的血友病类型，血友病甲主要是一种缺乏因子VIII（FVIII）的遗传性出血性疾病。对于受伤的患有血友病甲的人来说，出血不容易止住，需要更长的时间才能被控制。在FVIII替代疗法中，抗FVIII的抗体（也称之为抑制物）的研究，是血友病甲的治疗中的另一挑战。另外一种相对少见的血友病，血友病乙也主要是一种遗传性出血性疾病，其导致因子IX（FIX）缺乏，也被称为Christmas疾病。在FIX替代疗法中，抗FIX的抗体（也称之为抑制物）的研究，是血友病乙的治疗中的另一挑战。另一种出血性疾病，冯·威利布兰德疾病，也是一种遗传性基因疾病，它是由冯·威利布兰德因子（vWF）的缺乏或缺陷引起的。该vWF在血液凝结的起始步骤中很关键，因为其与血小板相互作用在伤口处形成栓子。出血性疾病的治疗通常涉及缺失或缺乏的凝血因子的替代。这些因子可以从捐献的人血浆中纯化（血浆源因子），或者通过基因重组制备（重组因子）。当患有出血性疾病的个体使用FVIII替代疗法治疗，且身体将这种治疗视为威胁而非治疗时，会产生抗体（也被称为抑制物）。响应于这种察觉的威胁，免疫系统会产生抗体（也被称为抑制物），其将攻击FVIII。这可能会非常危险，因为抑制物会阻止或抑制FVIII控制出血。因此，在形成抵抗给药的凝血因子的抑制物的情况下，必须实施旁路治疗（bypasstherapies）。在约30%的患有严重血友病甲的患者中，FVIII中和抗体的形成使得血友病甲的治疗变得复杂。类似的抑制物或中和抗体的形成也会在使用FIX或vWF替代疗法的病人身上发生。目前，对于已经形成抗FVIII或FIX的抑制物的患者而言，存在两种标准治疗方案：使用（巴克斯特医疗保健公司，迪尔菲尔德，伊利诺伊州）或者重组因子FVIIa的单一药物治疗。还存在其它方案，例如使用凝血酶原复合物甚至血浆置换，但其副作用更多而且还不能一样有效。（因子八抑制物旁路活性）在血友病患者的治疗中已经使用了超过三十年。它已经成为带有抑制物的血友病患者的旁路疗法的主要部分，可在93%的情况中控制出血，并且具有很高的安全性。一些患者使用或重组FVIIa的单药治疗难以治疗或者无响应，因此，本领域存在改进抑制物疗法的需求。本申请专利技术人已经发现了用于出血性疾病治疗的人凝血酶原（FII）和活化的因子X（FXa）的有效比，其需要更少量的FII。FII和FXa可以是重组的或血浆源的。
技术实现思路
本专利技术的组合物和方法涉及在出血性疾病的治疗中改善止血和帮助逆转抗凝血活性。本文中记载了有助于出血性疾病的治疗和逆转抗凝血活性的凝血酶原（FII）和活化的因子X（FXa）的有效比。FII和FXa可以是重组的或血浆源的。在特定的实施方式中，包括用于治疗出血性疾病的组合物，该组合物含有FII和FXa，其中，FXa对FII的摩尔比小于1:20,000。在其他实施方式中，用于治疗出血性疾病的组合物含有约0.44mg/kg的FII和约826ng/kg的FXa。或者，该组合物可含有约0.2mg/kg～约1mg/kg的FII和约560ng/kg～约1100ng/kg的FXa。或者，该组合物可含有约4.4mg/kg的FII和约275ng/kg的FXa。或者，该组合物可含有约1.2mg/kg～约5mg/kg的FII和约200ng/kg～约540ng/kg的FXa。在其他实施方式中，出血性疾病可包括血友病甲、血友病乙、冯·威利布兰德病、带抑制物的先天性血友病甲或带FVIII抑制性自身抗体的获得性血友病甲、带抑制物的先天性血友病乙或带FIX抑制性自身抗体的获得性血友病乙、创伤失血、因子VII（FVII）缺乏、因子V（FV）缺乏、因子X（FX）缺乏、因子XI（FXI）缺乏、因子XIII（FXIII）缺乏、纤维蛋白原缺乏、凝血酶原缺乏、稀释性凝血病、血小板减少症、高风险手术导致的失血、颅内出血、带冯·威利布兰德因子抑制物的冯·威利布兰德病，或者这些疾病的组合。其他的实施方式包括用于治疗出血性疾病的药物组合物，该药物组合物含有FII、FXa和至少一种赋形剂，其中，FXa与FI的摩尔比小于1:20,000。FII和FXa可以是血浆源的或重组的。在特定实施方式中，药物组合物可含有约0.44mg/kg的FII、约826ng/kg的FXa和至少一种赋形剂。或者，该药物组合物可含有约0.2mg/kg～约1mg/kg的FII、约560ng/kg～约1100ng/kg的FXa和至少一种赋形剂。或者，该药物组合物可含有约4.4mg/kg的FII、约275ng/kg的FXa和至少一种赋形剂。或者，该药物组合物可含有约1.2mg/kg～约5mg/kg的FII、约200ng/kg～约540ng/kg的FXa和至少一种赋形剂。在其他实施方式中，记载了一种治疗出血性疾病的方法，该方法包括给药含有FII和FXa的组合物，其中，FXa对FII的摩尔比小于1:20,000。FII和FXa可以是血浆源的或重组的。进一步的实施方式中包括一种用于帮助逆转抗凝血活性的组合物，该组合物含有FII和FXa，其中，FXa对FII的摩尔比小于1:20,000。FII和FXa可以是血浆源的或重组源的。附图说明图1为显示在FVIII抑制性人血浆中，人凝血酶原（FII）和活化的因子X（FXa）的不同组合的代表性的凝血酶生成情况的图表。图2为显示使用FVIII抑制性人血浆的自动校正凝血酶曲线法（CAT）检测中的FII和FXa的交叉滴定（cross-titrated）的图表。图3显示了，在诱导性血友病兔的剪指甲（nail-clip）出血模型中，人凝血酶原（FII）和活化的因子X（FXa）的不同组合的即时疗效。图3A为实验过程的示意性总结。图3B为显示在剪指甲后的相对失血量的图表，该失血量在静脉给药FII和/或FXa、（阳性对照）或缓冲剂（阴性对照）前后监测30分钟。每组的中位数用黑线显示。图4为显示来自单独或联合使用FII和FXa治疗的FVIII抑制性兔子的全血样本的体外分析的图表。图5为显示来自单独或联合使用FII和FXa治疗FVIII抑制性兔子的血浆样本的CAT分析的图表。具体实施方式本文中记载了帮助出血性疾病治疗和逆转抗凝血活性的人凝血酶原（FII）和活化的因子X（FXa）的有效比。本文公开的用于治疗出血性疾病的组合物含有FII和FXa，其中，FXa对FII的摩尔比小于1:20,000。FII和FXa可以是血浆源的或重组的。重组蛋白例如FII和FXa的制备为本领域周知。例如，EP1460131描述了一种在人类细胞系中制备重组人凝本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗出血性疾病的组合物，其含有凝血酶原(FII)和活化的因子X(FXa)，其中，FXa对FII的摩尔比小于1:20,000。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.14 US 61/953,4961.一种用于治疗出血性疾病的组合物，其含有凝血酶原(FII)和活化的因子X(FXa)，其中，FXa对FII的摩尔比小于1:20,000。2.如权利要求1所述的组合物，其中，FII和FXa是血浆源的或重组的。3.如权利要求1或2所述的组合物，其中，FII的浓度为约0.44mg/kg，FXa的浓度为约826ng/kg。4.如权利要求1或2所述的组合物，其中，FII的浓度为约0.2mg/kg～约1mg/kg，FXa的浓度为约560ng/kg～约1100ng/kg。5.如权利要求1或2所述的组合物，其中，FII的浓度为约4.4mg/kg，FXa的浓度为约275ng/kg。6.如权利要求1或2所述的组合物，其中，FII的浓度为约1.2mg/kg～约5mg/kg，FXa的浓度为约200ng/kg～约540ng/kg。7.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述出血性疾病为血友病甲、血友病乙、冯·威利布兰德病、带抑制物的先天性血友病甲或带FVIII抑制性自身抗体的获得性血友病甲、带抑制物的先天性血友病乙或带FIX抑制性自身抗体的获得...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·多奇卡尔，S·克纳佩，S·蒂尔，P·L·图雷克，F·沙伊夫灵格，
申请(专利权)人：百深有限责任公司，百深公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH