一类布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，涉及一类布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，具体涉及式I所示化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及使用这些化合物和药物组合物在制备预防、改善或治疗与布鲁顿酪氨酸激酶有关的疾病的用途。这些化合物不仅具有较好的布鲁顿酪氨酸激酶抑制活性和体外细胞增殖抑制活性，还具备很好的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及使用这些化合物和药物组合物在制备预防、改善或治疗与布鲁顿酪氨酸激酶有关的疾病中的用途。
技术介绍
酪氨酸激酶是信号转导通路中的重要分子，它的激活与肿瘤的发生发展密切相关，是理想的治疗肿瘤的药物靶标。酪氨酸激酶抑制剂以其高效低度超越了传统化疗药物，成为了抗肿瘤药物研究的热点。布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase，BTK)作为一种非受体型酪氨酸激酶，是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物，此外，它在众多其他造血细胞信号传导途径中也起作用。目前，BTK抑制剂单独使用或者与其它治疗药联合使用可用以治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症等。现有技术中报道了一些布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，例如，伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的首创新药，它能够与BTK形成强有力的共价键，从而抑制恶性B细胞中过度活跃的细胞生存信号的传输，从而达到抑制肿瘤生长和转移的效果。目前已被开发用于治疗套细胞淋巴瘤。伊布替尼的化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮，结构式如下：
技术实现思路
本专利技术提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自氢、烷氧基羰基、烷基羰基；R2选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷基氧基、芳基氧基。在一些实施方案中，R1选自氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基。在一些实施方案中，R1选自氢、C1-6烷氧基羰基。在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基、芳基氧基。在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基。在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基。在一些实施方案中，R1选自氢、正丁氧基羰基；R2选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁基氧基、正戊基氧基、1-甲基丁基氧基。在一些实施方案中，式I化合物选自如下化合物：本专利技术另一方面提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。本专利技术的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。给予本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。本专利技术的药物组合物可以采用本领域周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。本专利技术提供的化合物(优选实施例化合物)具有布鲁顿酪氨酸激酶抑制活性。本专利技术同时提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病的药物中的用途。在一些实施方式中，所述与布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病为自身免疫性疾病，例如炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still’sdisease)、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、奥德甲状腺炎(Ord’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Gravesdisease)、类风湿性关节炎综合征(syndrome)、多发性硬化症、传染性神经元炎(Guillain-Barrésyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病(Addison’sdisease)、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻(coeliacdisease)、古德帕斯彻综合征(Goodpasture’ssyndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征(Reiter’ssyndrome)、高安动脉炎(Takayasu’sarteritis)、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病(Wegener’sgranulomatosis)、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病(disease)、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病或外阴痛。在一些实施方式中，所述与布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病为异种免疫性疾病，例如移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、变态反应、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎或特应性皮炎(atopicdermatitis)。在一些实施方式中，所述与布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病为炎性疾病，例如哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。在一些实施方式中，所述与布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病为癌症。所述癌症是B细胞增生性疾病，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)或淋巴瘤样肉芽肿病。在进一步的实施方式中，所述与布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病为血栓栓塞性疾病，例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再闭塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、一过性局部缺血、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。在具体的实施方式中，所述的与布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病为慢性淋巴细胞白血病、巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、边缘B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、毛细胞白血病、乳腺癌、转移性非小细胞肺癌、胰腺癌、实体癌、全身性肥大细胞增多症、移植物抗宿主病、过敏性鼻炎。在具体的实施方式中，所述的与布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病为肺癌、胃癌和胶质瘤。本专利技术再一方面提供式I化合物的制备方法：其中，R1和R2如上定义。当R1选自氢时，在碱的存在下，伊布替尼与R2-C(＝O本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自氢、烷氧基羰基、烷基羰基；R2选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷基氧基、芳基氧基。

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自氢、烷氧基羰基、烷基羰基；R2选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷基氧基、芳基氧基。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1选自氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基。3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基、芳基氧基。4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1选自氢、正丁氧基羰基；R2选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁基氧基、正戊基氧基、1-甲基丁基氧基。5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自下列化合物：6.一种药学组合物，包括治疗有效量的权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉民，徐宏江，李锐，马雪琴，孙晓哲，王晓金，陈德洋，潘媛，苗雷，赵凯迪，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，苏州东南药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32