抗病毒化合物的制备方法技术

本公开提供了用于制备下式化合物的方法，其可用作抗病毒剂。本公开还提供了作为合成中间体的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总地涉及用于制备抗病毒化合物的有机合成方法及通过其制备的合成中间体的领域。
技术介绍
丙肝被认为是一种肝脏的病毒性疾病。尽管靶向肝脏的药物被广泛使用并且已经显示出有效性，但毒性和其它副作用限制了它们的实用性。丙肝病毒(HCV)的抑制剂可用于限制HCV感染的建立和进展以及可用于HCV的诊断试验中。
技术实现思路
已知式(A)化合物表现出抗病毒特性(WO2013/075029)。本文中公开了适合于其制备的方法。本公开提供了用于制备式(A)化合物或者其盐或溶剂化物的方法：在一个实施方案中，提供了用于制备式(A)化合物或者其盐或溶剂化物的方法:所述方法包括以下步骤:(a)使式(I)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物:与式(J)化合物或其盐:在足以产生式(G)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:在足以产生式(B)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化:(d)使式(C)化合物在足以产生式(D)化合物的条件下脱氢:(e)使式(D)化合物在足以产生式(E)化合物或其盐的条件下脱保护:(f)使式(E)化合物与式(F)化合物:在足以产生式(A)化合物的条件下接触，其中PG是胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、-OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2，并且R为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基。在另一个实施方案中，提供了用于制备式(A)化合物或者其盐或溶剂化物的方法:所述方法包括以下步骤:(a)使式(I-a)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物:与式(J)化合物或其盐:在足以产生式(G’)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:(b)使式(G’)化合物与式(H)化合物或其盐:在足以产生式(B)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化:(d)使式(C)化合物在足以产生式(D)化合物的条件下脱氢:(e)使式(D)化合物在足以产生式(E)化合物或其盐的条件下脱保护:(f)使式(E)化合物与式(F)化合物:在足以产生式(A)化合物的条件下接触，其中PG为胺保护基团。本文中还提供了用于制备式(D)化合物的方法:所述方法包括(a)使式(I)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物:与式(J)化合物或其盐:在足以产生式(G)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:在足以产生式(B)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化:(d)使式(C)化合物在足以产生式(D)化合物的条件下脱氢，其中PG为胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、-OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2,且R为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基。本文中还提供了用于制备式(C)化合物的方法:所述方法包括(a)使式(I)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物:与式(J)化合物或其盐:在足以产生式(G)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:在足以产生式(B)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的条件下接触:(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化,其中PG为胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、-OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2，且R为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或者被取代的杂芳基。在另一个实施方案中，提供了用于制备式(I-a)化合物、其立体异构体或立体异构体混合物的方法：所述方法包括以下步骤:(a)使式(L)化合物:在足以产生式(K)化合物的条件下环化:(b)使式(K)化合物在足以产生式(I-a)化合物的条件下溴化,其中Z为氢、卤素、-OSO2R1、-BF3-、-B(OR2)2、–CO2H或–NR13，其中R1为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基,且R2为烷基。还提供了用于制备式(K)化合物的方法:所述方法包括使式(O)化合物:在足以产生式(K)化合物的条件下反应。在另一个实施方案中，提供了用于制备式(K)化合物的方法:所述方法包括使式(P)化合物:其中R7为烷基,在足以产生式(K)化合物的条件下水解。在另一个实施方案中，提供了用于制备式(K)化合物的方法:所述方法包括使式(Q)化合物:在足以产生式K化合物的条件下进行衍生化。在一个实施方案中，式(R)化合物：通过以下步骤制备：(a)使式(U)化合物:在足以产生式(V)化合物的条件下环化:(b)使式(V)化合物与酸在足以产生式(R)复合物的条件下接触，其中PG为胺保护基团且R4为任选被取代的烷基或任选被取代的芳基。在一些实施方案中，式(R)的盐可通过使用某些酸——例如对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、苯磺酸或对溴苯磺酸等——合成。在具体的实施方案中，R4为烷基，并且在更具体的实施方案中，R4为乙基。在一个具体实施方案中，提供用于制备R4为乙基的式(R)的盐的方法，所述式(R)的盐为式(R-a)的复合物：所述方法包括以下步骤:(a)使式(U’)化合物:在足以产生式(V’)化合物的条件下环化:(b)使式(V’)化合物与对甲苯磺酸在足以产生式(R-a)复合物的条件下接触，其中PG为胺保护基团。本文中还提供了一种用于制备式(J)化合物或其盐的方法:所述方法包括以下步骤:(a)使式(W)化合物:与硼氢化试剂在足以产生式(X)化合物的条件下接触:(b)使式(X)化合物在足以产生式(Y)化合物的条件下甲基化:(c)使式(Y)化合物在足以产生式(J)化合物的条件下拆分，其中PG为胺保护基团且PG1为羧酸保护基团。在其它实施方案中，本公开提供了可用于本文中描述的方法中的中间体化合物。由此，例如，一个实施方案是式L的化合物：其中Z为氢、卤素、-OSO2R1、-BF3-、-B(OR2)2、–CO2H或–NR13，其中R1为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基,且R2为烷基。本文中还提供了式(Q)化合物:在全篇中对本公开进行描述。此外，具体实施方案如本文中所公开的。具体实施方式定义和一般参数如本申请说明书中所用的，以下词语和短语通常意欲具有下述含义，除了它们所处的上下文表明为其它含义。术语“烷基”是指具有1至20个碳原子、或1至15个碳原子、或1至10个碳原子、或1至8个碳原子、或1至6个碳原子、或1至4个碳原子的单价的支化或非支化的饱和烃链。该术语的实例有，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等基团。术语“被取代的烷基”是指:1)如上所定义的烷基基团，其具有1、2、3、4或5个(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)选自以下的取代基：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备式(A)化合物或者其盐或溶剂化物的方法，包括以下步骤：(a)使式(I)化合物:或者其立体异构体或立体异构体混合物与式(J)化合物或其盐:在足以产生式(G)化合物:或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触，(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:在足以产生式(B)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触:(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化:(d)使式(C)化合物在足以产生式(D)化合物的条件下脱氢:(e)使式(D)化合物在足以产生式(E)化合物或其盐的条件下脱保护:和(f)使式(E)化合物与式(F)化合物:在足以产生式(A)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触，其中PG是胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、‑OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2,其中R为烷基、卤代烷基、芳基或被取代的芳基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.11 US 62/010,8131.用于制备式(A)化合物或者其盐或溶剂化物的方法，包括以下步骤：(a)使式(I)化合物:或者其立体异构体或立体异构体混合物与式(J)化合物或其盐:在足以产生式(G)化合物:或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触，(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:在足以产生式(B)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触:(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化:(d)使式(C)化合物在足以产生式(D)化合物的条件下脱氢:(e)使式(D)化合物在足以产生式(E)化合物或其盐的条件下脱保护:和(f)使式(E)化合物与式(F)化合物:在足以产生式(A)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触，其中PG是胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、-OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2,其中R为烷基、卤代烷基、芳基或被取代的芳基。2.权利要求1的方法，其中X为溴且Y为溴。3.权利要求1的方法，其中步骤(a)的反应条件包括选自二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮的溶剂。4.权利要求1的方法，其中步骤(a)的反应条件包括约10℃至约60℃或约10℃至约30℃的温度。5.权利要求1的方法，其中步骤(a)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。6.权利要求1的方法，其中式(J)化合物为钾、钠或铯盐。7.权利要求1的方法，其中步骤(b)的反应条件包括选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及其混合物的溶剂。8.权利要求1的方法，其中步骤(b)的反应条件包括约40℃至约60℃或约40℃至约50℃的温度。9.权利要求1的方法，其中步骤(b)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。10.权利要求1的方法，其中式(H)化合物为钾、钠或铯盐。11.权利要求1的方法，其中步骤(c)的反应条件包括胺试剂，其中所述胺试剂包括乙酸铵、六甲基二硅氮烷、氨、甲酸铵、丙酸铵、己酸铵或辛酸铵。12.权利要求1的方法，其中步骤(c)的反应条件包括选自甲苯、二甲苯、醇和其混合物的溶剂。13.权利要求1的方法，其中步骤(c)的反应条件包括约60℃至约110℃或约85℃至约95℃的温度。14.权利要求1的方法，其中步骤(d)的反应条件包括氧化剂。15.权利要求14的方法，其中所述氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。16.权利要求1的方法，其中步骤(d)的反应条件包括选自碳酸盐碱、胺、酸和乙酸盐的添加剂。17.权利要求16的方法，其中所述添加剂为乙酸。18.权利要求1的方法，其中步骤(d)的反应条件包括2-甲基四氢呋喃或者甲苯和四氢呋喃的混合物。19.权利要求1的方法,其中步骤(d)的反应条件包括约-10℃至约80℃或约-15℃至约10℃的温度。20.权利要求1的方法，其中步骤(e)还包括使式(E)化合物中和。21.权利要求1的方法，其中步骤(e)还包括使式(E)化合物结晶。22.权利要求1的方法，其中步骤(f)的反应条件包括选自二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物的溶剂。23.权利要求1的方法,其中步骤(f)的反应条件包括约-20℃至约30℃或约10℃至约20℃的温度。24.权利要求1的方法，其中步骤(f)的反应条件包括偶联剂和有机碱。25.权利要求24的方法，其中所述偶联剂为4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物。26.权利要求24的方法，其中所述有机碱为N-甲基吗啉。27.用于制备式(D)化合物的方法:包括(a)使式(I)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物:与式(J)化合物或其盐:在足以产生式(G)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触:(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:在足以产生式(B)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触:(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化:和(d)使式(C)化合物在足以产生式(D)化合物的条件下脱氢，其中PG为胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、-OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2，其中R为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基。28.权利要求27的方法，其中步骤(a)的反应条件包括选自二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮的溶剂。29.权利要求27的方法，其中步骤(a)的反应条件包括约10℃至约60℃或约10℃至约30℃的温度。30.权利要求27的方法，其中步骤(a)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。31.权利要求27的方法，其中式(J)化合物为钾、钠或铯盐。32.权利要求27的方法，其中步骤(b)的反应条件包括选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及其混合物的溶剂。33.权利要求27的方法，其中步骤(b)的反应条件包括约40℃至约60℃或约40℃至约50℃的温度。34.权利要求27的方法，其中步骤(b)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。35.权利要求27的方法，其中式(H)化合物为钾、钠或铯盐。36.权利要求27的方法，其中步骤(c)的反应条件包括胺试剂，其中所述胺试剂包括乙酸铵、六甲基二硅氮烷、氨、甲酸铵、丙酸铵、己酸铵或辛酸铵。37.权利要求27的方法，其中步骤(c)的反应条件包括选自甲苯、二甲苯、醇和其混合物的溶剂。38.权利要求27的方法，其中步骤(c)的反应条件包括约60℃至约110℃或约85℃至约95℃的温度。39.权利要求27的方法，其中步骤(d)的反应条件包括氧化剂。40.权利要求27的方法，其中步骤(d)的反应条件包括选自碳酸盐碱、胺、酸和乙酸盐的添加剂。41.权利要求27的方法，其中步骤(d)的反应条件包括2-甲基四氢呋喃或者甲苯和四氢呋喃的混合物。42.权利要求27的方法，其中步骤(d)的反应条件包括约-10℃至约80℃或约-15℃至约10℃的温度。43.权利要求27的方法，其中X为溴且Y为溴。44.用于制备式(C)化合物的方法:包括(a)使式(I)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物:与式(J)化合物或其盐:在足以产生式(G)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触:(b)使式(G)化合物与式(H)化合物或其盐:在足以产生式(B)化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下接触:和(c)使式(B)化合物在足以产生式(C)化合物的条件下环化，其中PG为胺保护基团，X和Y各自独立地选自卤素、-OSO2R、–OP(O)OR和–OP(O)(OR)2，其中R为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或者被取代的杂芳基。45.权利要求44的方法，其中步骤(a)的反应条件包括选自二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮的溶剂。46.权利要求44的方法，其中步骤(a)的反应条件包括约10℃至约60℃或约10℃至约30℃的温度。47.权利要求44的方法，其中步骤(a)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。48.权利要求44的方法，其中式(J)化合物为钾、钠或铯盐。49.权利要求44的方法，其中步骤(b)的反应条件包括选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及其混合物的溶剂。50.权利要求44的方法，其中步骤(b)的反应条件包括约40℃至约60℃或约40℃至约50℃的温度。51.权利要求44的方法，其中步骤(b)的反应条件包括磷酸盐或碳酸盐。52.权利要求44的方法，其中式(H)化合物为钾、钠或铯盐。53.权利要求44的方法，其中步骤(c)的反应条件包括胺试剂，其中所述胺试剂包括乙酸铵、六甲基二硅氮烷、氨、甲酸铵、丙酸铵、己酸铵或辛酸铵。54.权利要求44的方法，其中步骤(c)的反应条件包括选自甲苯、二甲苯、醇和其混合物的溶剂。55.权利要求44的方法，其中步骤(c)的反应条件包括约60℃至约110℃或约85℃至约95℃的温度。56.用于制备式(I-a)化合物、其立体异构体或其立体异构体混合物的方法：包括以下步骤:(a)使式(L)化合物:在足以产生式(K)化合物的条件下环化：和(b)使式(K)化合物在足以产生式(I-a)化合物的条件下溴化，其中Z为氢、卤素、-OSO2R1、-BF3-、-B(OR2)2、–CO2H或–NR13，其中R1为烷基、卤代烷基、芳基或被取代的芳基,且R2为烷基。57.权利要求56的方法，其中步骤(a)的反应条件包括选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈的溶剂。58.权利要求56的方法，其中步骤(a)的反应条件包括约20℃至约80℃的温度。59.权利要求56的方法，其中步骤(a)的反应条件包括钯催化剂、碳酸盐和膦试剂中的至少一种。60.权利要求56的方法，其中步骤(b)的反应条件包括选自三溴吡啶鎓、溴和N-溴代琥珀酰亚胺的溴化试剂。61.权利要求56的方法，其中步骤(b)的反应条件包括选自二氯甲烷、甲醇及其混合物的溶剂。62.权利要求56的方法，其中步骤(b)的反应条件包括约20℃的温度。63.权利要求56的方法，其中所述式(L)化合物:通过使式(M)化合物:与式(N)化合物:在足以产生式(L)化合物的条件下接触而制备，其中X1为离去基团，Y1为氢、卤素或三氟甲磺酸酯，且Z为氢、卤素、-OSO2R1、-BF3-、-B(OR2)2、–CO2H或–NR13，其中R1为烷基、卤代烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基，且R2为烷基。64.权利要求63的方法，其中X1为卤素、-OH或–S(O)2R3，且R3为烷基、卤代烷基或芳基，并且所述芳基任选被卤素、烷基或卤代烷基取代。65.权利要求63的方法，其中所述反应条件包括选自N,N-二甲基乙酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·M·艾伦，藤森信司，L·V·休曼，G·M·海恩，K·A·凯顿，C·M·莱文斯，G·R·帕姆拉帕蒂，B·J·罗伯茨，K·萨玛，M·G·特里斯克，王翔，S·A·沃尔肯豪尔，
申请(专利权)人：吉利德制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US