用作胆汁酸螯合剂的聚咪唑制造技术

本发明专利技术提供了对于从胃肠道结合和除去胆汁盐有效的交联的胺聚合物。这些胆汁酸结合聚合物或其药物组合物可以向受试者施用以治疗各种病状，包括高胆固醇血症、糖尿病、瘙痒症、肠易激综合征‑腹泻(IBS‑D)、胆汁酸吸收不良等。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为201180020473.2、申请日为2011年2月24日、名称为“用作胆汁酸螯合剂的聚咪唑”的专利申请的分案申请。专利
本专利技术总体涉及胺聚合物，其用于结合需要除去胆汁酸的患者的胃肠道的胆汁酸。这些聚合物及其药物组合物可用于在有需要的患者中降低胆固醇、特别地非高密度脂蛋白(非-HDL)、或更特别地低密度脂蛋白(LDL)胆固醇。专利技术背景胆固醇被身体用作细胞膜的结构组分。此外，其是用于制备很多激素、肾上腺甾类化合物、维生素D和胆汁酸的基本构建嵌段。在低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的颗粒中携带的胆固醇或更不优选、未在高密度胆固醇(非HDL-C)的颗粒中携带的胆固醇的水平的升高与增加的冠心病风险相关。对于非他汀类药物和他汀类药物试验，已证实高血胆固醇和心血管疾病(CVD)之间的直接联系，与LDL-C降低和CVD减少之间的直接关系一致。这些研究以及很多其它研究已由卫生主管部门推荐以用于降低升高的总胆固醇和LDL-C水平。胆汁酸是具有形成胶束性质的两亲性清洁剂，其在肝中由胆固醇合成并溶解脂质以有助于其从胃肠腔体的摄取。在人中发现的常见胆汁酸包括未缀合的胆汁酸(例如胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸)和缀合的胆汁酸(例如牛磺胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨石胆酸和牛磺石胆酸)。用餐后，胆汁酸由胆囊释放。在回肠pH时，胆汁酸主要被脱质子化且呈其盐形式。大多数胆汁酸被重吸收，主要通过远端回肠的主动转运，而粪便的排出是胆固醇排泄的主要途径。胆汁酸螯合剂可结合胆汁酸以防止胆汁酸的重吸收并且使更多的胆汁酸在粪便中排泄。螯合剂减少可被肠重吸收且随后被转运至肝的胆汁酸的量。为了补偿肝肠循环的这种破坏作用以及随后内源性胆汁酸池的减少，肝胆固醇7-α-羟化酶被上调。这导致胆固醇至胆汁酸的额外转化，因此恢复胆汁酸池。胆固醇至胆汁酸的转化的上调还牵涉导致肝LDL-受体的上调以及随后血清LDL-C水平的降低以及其它效应的信号传导级联。很多胆汁酸螯合剂不具有结合容量或结合亲和力以显著降低血清LDL-胆固醇浓度，而不需患者服用大量的螯合剂。大剂量需求降低了患者的顺应性和耐受性。因此，需要这样的胆汁酸螯合剂，其以相等或较低剂量能够更有效地从胃肠道除去更多量的胆汁盐。专利技术概述本专利技术提供了从胃肠道中可有效结合和除去胆汁盐的胺聚合物。本专利技术的一方面是胺聚合物，其包含衍生自交联单体和式I或其盐的咪唑单体的聚合的重复单元其中R21、R22、R23和R24独立地是氢、C1至C12烷基、芳基或杂环；条件是R21、R22、R23和R24中的至少一个是-R2-NH-R26且其它的与交联单体的反应性小于-R2-NH-R26氮或咪唑氮；R2是C2至C14亚烷基；R26是氢、C1至C16烃基、C1至C16取代的烃基、或其中所述-CH3基团或一个或多个所述-CH2-基团被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代的C1至C50烷基，或其中所述-CH3基团或一个或多个所述-CH2-基团被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代的C1至C50烷基；并且衍生自所述交联单体的聚合物链段具有计算出的logP(cLogP)大于0.1。另一方面是胺聚合物，其包含衍生自胺单体和交联单体的聚合的重复单元，所述胺单体具有式2A的结构其中R22是氢或C1至C12烷基；R2是C5至C14亚烷基；R26是氢、C1至C20烷基或C1至C20取代的烷基；且交联单体是表氯醇、胍、胍盐、具有式X-R1-X的化合物或其组合，其中每个X独立地是离去基团，R1是C8至C16亚烷基或C5至C50亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代，或所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被羟基取代。本专利技术的进一步方面是胺聚合物，其包含衍生自具有式NR11R12-R1-NR11R12的胺与式3或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元：其中R1是C2至C16亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C2至C50亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被胺、酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R3独立地是C1至C20亚烷基；或其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代的C2至C20亚烷基；或其中所述-CH2-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代的C1至C50亚烷基；R4独立地是氢或C1至C12烷基；R11和R12独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团；其中所述胺具有五个或更少个可能的反应位点。另一方面是胺聚合物，其包含衍生自具有式NR11R12-R1-NR11R12的胺和式3A或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元其中R1是C2至C16亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C2至C50亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R3独立地是C1至C20亚烷基或C2至C20亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R11和R12独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团。进一步方面是胺聚合物，其包含衍生自具有式NR11R12-R1-NR11R12的胺和式5或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元其中R1是C2至C16亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C2至C50亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被胺、酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R3独立地是C1至C20亚烷基或C2至C20亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R2是C2至C14亚烷基；R4独立地是氢或C1至C12烷基；R11和R12独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团；且其中所述胺具有五个或更少个可能的反应位点。又一方面是胺聚合物，其包含衍生自具有式NR11R12-R1-NR11R12的胺和式5A或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元其中R1是C2至C16亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C2至C50亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R3独立地是C1至C20亚烷基或C2至C20亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R2是C2至C14亚烷基；R11和R12独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团。又进一步方面是胺聚合物包含衍生自具有式NR11R12-R1-NR11R12的胺和式6或其盐的交联哌啶鎓单体的聚合的重复单元其中R1是C2至C16亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C2至C50亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被胺、酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R3独立地是C1至C20亚烷基或C2至C20亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胺聚合物，其包含衍生自具有式NR11R12‑R1‑NR11R12的胺和式3或式5或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元其中R1是C2至C16亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C2至C50亚烷基，其中所述亚烷基基团的‑CH2‑基团中的一个或多个被胺、酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R2是C2至C14亚烷基；R3独立地是C1至C20亚烷基；或C2至C20亚烷基，其中所述亚烷基基团的‑CH2‑基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R4独立地是氢或C1至C12烷基；R11和R12独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团；其中所述胺具有五个或更少个可能的反应位点。

【技术特征摘要】
2010.02.24 US 61/307,819;2010.02.24 US 61/307,8161.一种胺聚合物，其包含衍生自具有式NR11R12-R1-NR11R12的胺和式3或式5或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元其中R1是C2至C16亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C2至C50亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被胺、酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R2是C2至C14亚烷基；R3独立地是C1至C20亚烷基；或C2至C20亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R4独立地是氢或C1至C12烷基；R11和R12独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团；其中所述胺具有五个或更少个可能的反应位点。2.根据权利要求1所述的胺聚合物，其中R3是支链C3至C20亚烷基；或C1至C20亚烷基，其中所述-CH2-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代。3.根据权利要求2所述的胺聚合物，其中R3是支链C3至C20亚烷基。4.根据权利要求1所述的胺聚合物，其中所述交联单体具有式3A的结构其中R1是C2至C16亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C2至C50亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；且R3独立地是C1至C20亚烷基或C2至C20亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代。5.根据权利要求1或2所述的胺聚合物，其中R4是氢或甲基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的胺聚合物，其中所述胺与交联咪唑单体的摩尔比是约2:1至约1:1。7.根据权利要求1至5中任一项所述的胺聚合物，其中所述胺与交联咪唑单体的摩尔比约1.3:1。8.根据权利要求1所述的胺聚合物，其包含衍生自具有式NR11R12-R1-NR11R12的胺和式5或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元9.根据权利要求8所述的胺聚合物，其中R3是支链C3至C20亚烷基；或C1至C20亚烷基，其中所述-CH2-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代。10.根据权利要求9所述的胺聚合物，其中R3是支链C3至C...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·利斯，K·比亚尼，E·康纳，S·赫克，张洪敏，M·J·科普，E·戈卡，A·李，D·马德森，绍钧，张新南，
申请(专利权)人：瑞立普萨公司，
类型：发明
国别省市：美国;US