一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体制造技术

本发明专利技术提供了一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，包括吉西他滨或其盐、聚乙二醇修饰的脂类物质和磷脂双分子层，磷脂双分子层材料包括磷脂和胆固醇，吉西他滨或其盐包封于磷脂双分子层内，聚乙二醇修饰的脂类物质中的脂类物质穿插于磷脂双分子层中，聚乙二醇暴露在磷脂双分子层外；磷脂、胆固醇、聚乙二醇修饰的脂类物质和吉西他滨或其盐的重量份数分别为60‑120份、10‑60份、0.2‑6份和2‑10份。本发明专利技术提供的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，对此脂质体进行聚乙二醇修饰，不仅可减少脂质体之间的相互融合、聚集、沉降等现象的发生，还可以有效降低被单核巨噬细胞摄取的速度和程度，延长体循环时间。本发明专利技术还提供了该脂质体的制备方法和应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及脂质体领域，具体涉及一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体及其制备方法和应用。
技术介绍
盐酸吉西他滨是1996年美国FDA批准上市的脱氧双氟胞苷类抗肿瘤药，其属于前体药物，在体内经脱氧胞苷激酶磷酸化生成有活性的吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP)和三磷酸盐(dFdCTP)，与三磷酸脱氧胞苷(dCTP)竞争DNA链上的脱氧胞苷位点，从而抑制DNA合成与细胞生长，在临床上主要用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌。超过90％的吉西他滨或其盐药物溶液在静脉给药后被广泛存在于血液、肝、肾中胞苷脱氨酶迅速代谢而失活，临床上需大剂量静脉持续给药来维持有效血药浓度，达到抗肿瘤目的，造成血液细胞毒性大，治疗效果欠佳，严重限制了吉西他滨或其盐的临床应用。寻找新型制剂以克服其在临床上的缺点，已成为广大科研工作者研究热点之一。普通脂质体具有良好的生物相容性和可降解性，在一定程度上可降低药物毒副作用，是一种较理想的药物载体，如今已广泛用于包裹水溶性小分子抗癌药物。但普通脂质体在制备和运输过程中易发生相互融合、聚集、沉降、水解氧化等现象，不易长期存放，且在体内容易被单核巨噬细胞吞噬，致使到达病灶部位的药量大大降低，降低药效。因此，有必要提供一种新的吉西他滨或其盐脂质体。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供了一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体及其制备方法。该聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体粒径均一，具有较高的包封率，稳定性明显提高，释放更加缓慢。本专利技术第一方面提供了一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，包括吉西他滨或其盐、聚乙二醇修饰的脂类物质和磷脂双分子层，所述磷脂双分子层材料包括磷脂和胆固醇，所述吉西他滨或其盐包封于所述磷脂双分子层内，所述聚乙二醇修饰的脂类物质中的脂类物质穿插于所述磷脂双分子层中，聚乙二醇暴露在所述磷脂双分子层外；所述磷脂、所述胆固醇、所述聚乙二醇修饰的脂类物质和所述吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-120份、10-60份、0.2-6份和2-10份。优选地，所述聚乙二醇修饰的脂类物质包括聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇修饰的胆固醇和聚乙二醇修饰的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的至少一种。优选地，所述聚乙二醇修饰的脂类物质中的聚乙二醇的分子量为1000-5000道尔顿。优选地，所述磷脂、所述胆固醇、所述聚乙二醇修饰的脂类物质和所述吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-80份、15-30份、1-2份和4-6份。优选地，所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的粒径为50nm-500nm。本专利技术第一方面提供的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，粒径均一，具有较高的包封率，稳定性明显提高，释放更加缓慢。本专利技术第二方面提供了一种所述的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的制备方法，采用被动载药法或主动载药法制备聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体；所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体包括吉西他滨或其盐、聚乙二醇修饰的脂类物质和磷脂双分子层，所述磷脂双分子层材料包括磷脂和胆固醇，所述吉西他滨或其盐包封于所述磷脂双分子层内，所述聚乙二醇修饰的脂类物质中的脂类物质穿插于所述磷脂双分子层中，聚乙二醇暴露在所述磷脂双分子层外；所述磷脂、所述胆固醇、所述聚乙二醇修饰的脂类物质和所述吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-120份、10-60份、0.2-6份和2-10份。优选地，所述制备方法包括以下步骤：取60-120重量份的磷脂、10-60重量份的胆固醇、0.2-6重量份的聚乙二醇修饰的脂类物质溶于有机溶剂中，再加入2-10重量份的吉西他滨或其盐，进行第一次超声形成均匀乳剂后，减压旋蒸成膜，然后依次进行水化和第二次超声、制得所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体。优选地，所述第二次超声后，将得到的溶液再进行至少三次冻融循环，制得所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体。优选地，所述第二次超声后，将得到的溶液再进行至少三次冻融循环，然后进行高压均质，制得所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体。本专利技术第二方面提供的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的制备方法，制备方法简单，制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体稳定性好，包封率较高。本专利技术第三方面提供了一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的应用，如第一方面所述的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体用于制备治疗肿瘤的药物。综上，本专利技术有益效果包括以下几个方面：1、本专利技术提供的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，粒径均一，具有较高的包封率，稳定性明显提高，释放更加缓慢；2、本专利技术提供的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的制备方法，制备方法简单。附图说明图1为实施例3制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的粒径分布图；图2为实施例3制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体放样30天后的粒径分布图；图3为实施例12制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的粒径分布图。具体实施方式以下所述是本专利技术的优选实施方式，应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本专利技术的保护范围。本专利技术第一方面提供了一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，包括吉西他滨或其盐、聚乙二醇修饰的脂类物质和磷脂双分子层，磷脂双分子层材料包括磷脂和胆固醇，吉西他滨或其盐包封于磷脂双分子层内，聚乙二醇修饰的脂类物质中的脂类物质穿插于磷脂双分子层中，聚乙二醇暴露在磷脂双分子层外；磷脂、胆固醇、聚乙二醇修饰的脂类物质和吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-120份、10-60份、0.2-6份和2-10份。本专利技术中，吉西他滨或其盐分布在磷脂双分子层包裹的内水相中。本专利技术中，吉西他滨或其盐包括盐酸吉西他滨、硫酸吉西他滨、硝酸吉西他滨、磷酸吉西他滨或乳酸吉西他滨等。本专利技术中，磷脂包括卵磷脂、氢化大豆卵磷脂(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和1,2-二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)中的至少一种。本专利技术采用的磷脂是成对湿、热、氧均较稳定的合成磷脂，因此，得到的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体更加稳定。本专利技术中，聚乙二醇(PEG)修饰的脂类物质包括聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇修饰的胆固醇(PEG-Chol)和聚乙二醇修饰的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DPPE)中的至少一种。本专利技术提供的聚乙二醇修饰的脂类物质可以通过购买得到。本专利技术中，聚乙二醇修饰的脂类物质中的聚乙二醇的分子量为1000-5000道尔顿。本专利技术中，聚乙二醇修饰的脂类物质包括PEG2000-DSPE(2000代表着分子量)、PEG5000-DSPE、PEG1000-Chol和PEG2000-DPPE中的至少一种。本专利技术中，磷脂、胆固醇、聚乙二醇修饰的脂类物质和吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-80份、15-30份、1-2份和4-6份。本专利技术中，磷脂与胆固醇的结合方式为常规技术。本专利技术中，磷脂与胆固醇的质量比为(1-10):1。本专利技术中，磷脂与胆固醇的质量比为(4-6):1。本专利技术中，吉西他滨或其盐与磷脂的质量比为(0.02-0.15):1。本专利技术中，吉西他滨或其盐与磷脂的质量比为(0.05-0.1):1。本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，其特征在于，包括吉西他滨或其盐、聚乙二醇修饰的脂类物质和磷脂双分子层，所述磷脂双分子层材料包括磷脂和胆固醇，所述吉西他滨或其盐包封于所述磷脂双分子层内，所述聚乙二醇修饰的脂类物质中的脂类物质穿插于所述磷脂双分子层中，聚乙二醇暴露在所述磷脂双分子层外；所述磷脂、所述胆固醇、所述聚乙二醇修饰的脂类物质和所述吉西他滨或其盐的重量份数分别为60‑120份、10‑60份、0.2‑6份和2‑10份。

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，其特征在于，包括吉西他滨或其盐、聚乙二醇修饰的脂类物质和磷脂双分子层，所述磷脂双分子层材料包括磷脂和胆固醇，所述吉西他滨或其盐包封于所述磷脂双分子层内，所述聚乙二醇修饰的脂类物质中的脂类物质穿插于所述磷脂双分子层中，聚乙二醇暴露在所述磷脂双分子层外；所述磷脂、所述胆固醇、所述聚乙二醇修饰的脂类物质和所述吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-120份、10-60份、0.2-6份和2-10份。2.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，其特征在于，所述聚乙二醇修饰的脂类物质包括聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇修饰的胆固醇和聚乙二醇修饰的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的至少一种。3.如权利要求1或2所述的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，其特征在于，所述聚乙二醇修饰的脂类物质中的聚乙二醇的分子量为1000-5000道尔顿。4.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，其特征在于，所述磷脂、所述胆固醇、所述聚乙二醇修饰的脂类物质和所述吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-80份、15-30份、1-2份和4-6份。5.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，其特征在于，所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的粒径为50nm-500nm。6.如权利要求1-5任一项所述的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑钦，邓盛齐，张亦斌，陶静，王俊雄，
申请(专利权)人：中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所，深圳市健开医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51