一种贝前列素及其盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，特别是涉及一种贝前列素及其盐的制备方法。本发明专利技术提供一种贝前列素及其盐的制备方法，包括如下步骤：步骤d)：由式I‑3化合物氧化制备获得式IV化合物，其反应方程式见说明书：步骤e)：由式IV化合物为原料制备获得贝前列素或其盐。本发明专利技术贝前列素及其盐的制备过程中反应均生成单一产物，稳定可控，环境友好，具有收率好，工艺安全等特点。本专利为适应新药研发，避开专利集中的路线，同时易于进行精制纯化、易于制备和控制各相关杂质，优化制备工艺路线，便于放大。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种贝前列素及其盐的制备方法。
技术介绍
贝前列素(Beraprost)是一种前列环素(PGI2)的衍生物，其在前列环素的次级五元环上并联一个苯环，增加了分子的稳定性。贝前列素钠(Beraprostsodium)是抗凝血药贝前列素的钠盐形式，适用于肺动脉高压、慢性动脉闭塞性疾病引起的间歇性跛行、疼痛和冷感等症状。贝前列素钠(英文名：Beraprostsodium,商品名：凯那或德纳，分子式：C24H29O5Na，分子量：420.48)具有式V所示的结构，化学名称为：(±)-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸钠。贝前列素钠是第一个可以口服，而且化学性质稳定的前列环素类似物，通过血小板和血管平滑肌的前列环素受体，激活腺苷酸环化酶、使细胞内cAMP浓度升高，抑制Ca2+流入及血栓素A2生成等，从而有抗血小板和扩张血管的作用。贝前列素钠由匈牙利奇诺英公司(Chinoin)和日本东丽株式会社(Toray)分别开发，以商品名凯那和德纳分别在中国上市。人们对该药品的需求量不断上升，目前国内无该原料药生产，只有合资公司从日本和匈牙利进口。所以研发出一条贝前列素钠及其中间体的制备方法有着非常重要的意义和价值。文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474报道了制备贝前列素钠及其中间体的方法，中间体Ⅰ,化学名：4-(4a,5a,10b-顺式-4a,10c-反式-3-甲基-1,4a,5,5a,10b,10c-六氢二恶并[5,4-a]环戊并[b]苯并呋喃-7-基)丁酸，其合成路线如下：该合成线路是以起始原料VI，与3-醛基丙酸甲酯VII经格式反应得内酯中间体VIII和羟基酯中间体IX的混合物，然后将此混合物转化为内酯VIII，再氢化，总计三步反应得到关键中间体IV，构建了贝前列素钠的主环结构。其中，3-醛基丙酸甲酯VII价格昂贵，所含酯基在该反应的碱性条件下稳定性较差易发生副反应，另外，产物内酯VIII也易开环得到一部分羟基酯中间体IX，不利于反应的控制。EP00848856报道了另一条路线制备贝前列素钠的中间体IV，合成路线如下。该方法以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃为原料，需要八步反应制备得到贝前列素钠的中间体IV，步骤太长。中国专利公开号CN1537107A和CN100347165C报道了以中间体IV的甲酯为原料制备贝前列素及其钠盐的方法。中国专利公开号CN103509044A也仅报道了以含保护基的中间体IV的酯为原料制备贝前列素及其钠盐的方法，未涉及贝前列素钠的中间体IV的制备方法。
技术实现思路
鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种贝前列素及其盐的制备方法，用于解决现有技术中的一种或者多种问题。为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供一种贝前列素及其盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤d)：由式I-3化合物氧化制备获得式IV化合物，其反应方程式如下：步骤e)：由式IV化合物为原料制备获得贝前列素及其盐。步骤e)中，由式IV化合物为原料制备获得贝前列素及其盐可以通过现有技术制备得到，现有技术可参考
技术介绍
中文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474，CN1537107A、CN100347165C和CN103509044A。步骤e)中，式IV化合物通过以下反应路线制备获得贝前列素：其中，R4选自乙酰基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基。步骤e)中，式IV化合物通过以下反应路线制备获得贝前列素盐：其中，R4选自乙酰基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基。优选地，步骤d)还包括以下特征中的任一项或多项：d1)式I-3化合物溶解于乙腈和饱和磷酸二氢钾水溶液中，加入四甲基哌啶、次氯酸钠水溶液和亚氯酸钠，反应制备获得式IV化合物；d2)式I-3化合物、乙腈、磷酸二氢钾、四甲基哌啶、次氯酸钠亚氯酸钠的摩尔比为1：5～20：5～20：0.1～0.5：1～3：1～3；d3)次氯酸钠水溶液的浓度为6～14.5％；d4)亚氯酸钠的浓度为80～100％；d5)反应时间为1～5小时；d6)还包括式IV化合物的分离纯化步骤：反应结束后加入水，并用乙酸乙酯萃取，分离获得有机相，然后依次用饱和硫代硫酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩得到式IV化合物。优选地，所述制备方法在步骤d)之前还包括步骤c)：由式I-2催化加氢制备获得，其反应方程式如下：其中，R1选自氢、苄基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基；R2选自氢、羟基、—OR3；R3选自乙酰基或对甲苯磺酰基；X选自氢、Br或Cl。更优选地，步骤c)还包括以下特征中的任一项或多项：c1)式I-2化合物溶于有机溶剂中，加入无水乙酸钠和催化剂，加氢氢化反应制备获得式I-3化合物；c2)式I-2化合物、无水乙酸钠、催化剂的摩尔比为1：2～5：0.1～0.5；c3)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种；c4)所述催化剂为5％或10％钯碳；c5)反应时间为3～18小时；c6)反应相对压力为1～5MPa；c7)还包括式I-3化合物的分离纯化步骤：反应结束后滤除催化剂，浓缩有机相，加入水，并用乙酸乙酯萃取，分离获得有机相，然后用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩得到式I-3化合物。更优选地，所述制备方法在步骤c)之前还包括步骤b)：由式I-1化合物经乙酰化或对甲苯磺酰化制备获得，其反应方程式如下：进一步更优选地，步骤b)还包括以下特征中的任一项或多项：b1)式I-1化合物溶于有机溶剂中，加入酰化剂，再加入4-二甲氨基吡啶，反应制备获得式I-2化合物；b2)式I-1化合物、有机溶剂、酰化剂和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:5～10:2～5：0.1～2；b3)所述有机溶剂为吡啶；b4)所述酰化剂为乙酸酐或对甲苯磺酰氯；b5)反应温度为20～50℃；b6)反应时间为8～24小时；b7)还包括式I-2化合物的分离纯化步骤：反应结束后降温，加入水，并用二氯甲烷萃取，分离获得有机相，然后用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，得到式I-2化合物。进一步更优选地，所述制备方法在步骤b)之前还包括步骤a)：由式II化合物与式III化合物在催化剂的作用下，反应制备获得，其反应方程式如下：再进一步更优选地，步骤a)还包括以下特征中的任一项或多项：a1)式II化合物溶于有机溶剂中，降温，在惰性气体保护下，滴加催化剂，然后滴加式III化合物的有机溶液，反应制备获得式I-1化合物；a2)式II化合物、催化剂和式III化合物的摩尔比为1:1～1.2:1.2～3；a3)有机溶剂与式II化合物的体积比为8～15：1；a4)所述催化剂为正丁基锂或仲丁基锂；a5)所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或乙醚；a6)所述式III化合物的有机溶液中有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或乙醚；a7)所述降温至温度为-60～-80℃；a8)滴加催化剂后反应时间为10～30分钟；a9)滴加式III化合物的有机溶液后反应时间为10～60分钟；a10)还本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种贝前列素及其盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤d)：由式I‑3化合物氧化制备获得式IV化合物，其反应方程式如下：步骤e)：由式IV化合物为原料制备获得贝前列素或其盐。

【技术特征摘要】
1.一种贝前列素及其盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤d)：由式I-3化合物氧化制备获得式IV化合物，其反应方程式如下：步骤e)：由式IV化合物为原料制备获得贝前列素或其盐。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤e)中，式IV化合物通过以下反应路线制备获得贝前列素：其中，R4选自乙酰基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤e)中，式IV化合物通过以下反应路线制备获得贝前列素盐：其中，R4选自乙酰基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d)还包括以下特征中的任一项或多项：d1)式I-3化合物溶解于乙腈和饱和磷酸二氢钾水溶液中，加入四甲基哌啶、次氯酸钠水溶液和亚氯酸钠，反应制备获得式IV化合物；d2)式I-3化合物、乙腈、磷酸二氢钾、四甲基哌啶、次氯酸钠亚氯酸钠的摩尔比为1：5～20：5～20：0.1～0.5：1～3：1～3；d3)次氯酸钠水溶液的浓度为6～14.5％；d4)亚氯酸钠的浓度为80～100％；d5)反应时间为1～5小时；d6)还包括式IV化合物的分离纯化步骤：反应结束后加入水，并用乙酸乙酯萃取，分离获得有机相，然后依次用饱和硫代硫酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩得到式IV化合物。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法在步骤d)之前还包括步骤c)：由式I-2催化加氢制备获得，其反应方程式如下：其中，R1选自氢、苄基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基；R2选自氢、羟基、—OR3；R3选自乙酰基或对甲苯磺酰基；X选自氢、Br或Cl。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤c)还包括以下特征中的任一项或多项：c1)式I-2化合物溶于有机溶剂中，加入无水乙酸钠和催化剂，加氢氢化反应制备获得式I-3化合物；c2)式I-2化合物、无水乙酸钠、催化剂的摩尔比为1：2～5：0.1～0.5；c3)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种；c4)所述催化剂为5％或10％钯碳；c5)反应时间为3～18小时；c6)反应相对压力为1～5MPa；c7)还包括式I-3化合物的分离纯化步...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨世琼，康立涛，李倩，
申请(专利权)人：上海北卡医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31