一种手性1‑胡椒基‑2‑丙醇及其异构体制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性1‑胡椒基‑2‑丙醇以及它的异构体制备方法。具体是通过以下方案实现的：以胡椒基丙酮为原料，通过硼氢化钠加氢得外消旋的手性1‑胡椒基‑2‑丙醇，通过动学拆分反应可将1‑胡椒基‑2‑丙醇拆分为R‑1‑胡椒基‑2‑丙醇酰基化合物以及S‑1‑胡椒基‑2‑丙醇，而进行动态动力学反应则可以获得高收率的R‑1‑胡椒基‑2‑丙醇酰基化合物，再将R‑1‑胡椒基‑2‑丙醇酰基化合物进行水解，即可获得R‑1‑胡椒基‑2‑丙醇。利用本方法可以成功制备手性1‑胡椒基‑2‑丙醇以及它的两种异构体R‑1‑胡椒基‑2‑丙醇以及S‑1‑胡椒基‑2‑丙醇，而且本方法操作简单，产品收率高、光学纯度好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种光学纯手性羟基化合及其异构体的拆分制备方法，尤其是1-胡椒基-2-丙醇及其两种光学异构体R-1-胡椒基-2-丙醇、S-1-胡椒基-2-丙醇的制备方法。
技术介绍
目前已有的研究中，有关于1-胡椒基-2-丙醇的合成方法主要分为以下几类：1，以4-溴-1,2-亚甲二氧基苯及环氧丙烷为原料，在正丁基锂的催化下进行反应，得1-胡椒基-2-丙醇（ChemoenzymaticSynthesisofEnantiomericallyPuresyn-Configured1-Aryl-3-methylisochromanDerivatives，EuropeanJournalofOrganicChemistry,2014(1),111-121;2014），这种反应需要在-78℃下进行反应，反应条件极为苛刻；2、以黄樟素为原料，加成反应为1-胡椒基-2-丙醇（Synthesisofninesafrolederivativesandtheirantiproliferativeactivitytowardshumancancercells，JournaloftheChileanChemicalSociety,55(2),219-222;2010；AsimpleandefficientsynthesisofGYKI52466andGYKI52895，SyntheticCommunications,32(4),527-533;2002；Oxidationoforganoboraneswithsodiumpercarbonate，Organometallics,9(4),1316-20;1990），但是这种方法所用的原料黄樟素为一种易制毒化合物。而关于1-胡椒基-2-丙醇两种光学异构体的制备方法刚是集中为以1-胡椒基-2-丙醇为原料，在戴斯-马丁氧化剂与嗜热菌中提取的醇脱氢酶以及还原辅酶的综合作用下（ChemoenzymaticSynthesisofEnantiomericallyPuresyn-Configured1-Aryl-3-methylisochromanDerivatives，EuropeanJournalofOrganicChemistry,2014(1),111-121;2014），这种方法存在原料价格昂贵的缺点。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术的提供简单易操作，产品收率、纯度以及ee值均高的1-胡椒基-2-丙醇的合成与拆分方法。1-胡椒基-2-丙醇的合成与拆分方法具体实现过程如下：1）在高压釜内，加入一定量的醇作为溶剂，再按一定比例加入原料胡椒基丙酮、加氢催化剂，然后密封反应釜，排除空气，通入氢气后升温至合适温度进行反应，得1-胡椒基-2-丙醇；2）在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得1-胡椒基-2-丙醇为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶，在一定的温度下进行动力学拆分反应，得R-1-胡椒基-2-丙醇的酰基化合物以及S-1-胡椒基-2-丙醇，这两种化合物可以通过柱层析分离得到，此步反应所得两种产物收率均可达98左右，ee值也>99%；3）在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得1-胡椒基-2-丙醇为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶、消旋催化剂，在一定的温度下进行动态动力学拆分反应，得R-1-胡椒基-2-丙醇的酰基化合物；3）将步骤2）或步骤3）所得R-1-胡椒基-2-丙醇的酰基化合物加入到按一定比例配制的四氢呋喃与氢氧化锂的混合溶液中，室温搅拌过夜反应，检测反应进度，反应结束后，过柱纯化可得纯品R-1-胡椒基-2-丙醇，最终产品的光学纯度可以达99%以上，产品收率也有90%左右；步骤1）中所述的加氢催化剂为上海迅凯所产镍型催化剂AMG-1200；其加入质量为原料胡椒基丙酮质量的5%~20%；步骤2）及步骤3）中所述的酰基供体为对氯苯酚乙酸酯，其加入量为原料1-胡椒基-2-丙醇摩尔量的1.0~1.5倍；步骤2）及步骤3）中所述的脂肪酶为猪胰脂肪酶，其加入量为原料1-胡椒基-2-丙醇质量的1%~10%；步骤3）中所述的消旋催化剂为酸性树脂D006，其加入量为原料1-胡椒基-2-丙醇质量的5%~20%。以胡椒基丙酮为原料，能过催化剂催化还原加氢得外消旋1-胡椒基-2-丙醇，将外消旋1-胡椒基-2-丙醇进行动态动学拆分后分离得R-1-胡椒基-2-丙醇酰基化合物以及S-1-胡椒基-2-丙醇，将1-胡椒基-2-丙醇进行动态动学拆分只得R-1-胡椒基-2-丙醇酰基化合物，再将动力学拆分或动态动力学拆分所得R-1-胡椒基-2-丙醇酰基化合物水解，即可得R-1-胡椒基-2-丙醇。本方法具备操作简单，产品收率高、光学纯度好等特点，在1-胡椒基-2-丙醇的合成与拆分研究中具有极大的指导和应用价值。具体实施方式实施例11）冰浴条件下，于三口烧瓶内加入150ml甲醇作为溶剂，加入17.8g胡椒基丙酮，12g硼氢化钠，投料完成后，用气球密封烧瓶，保持0℃条件反应3h，TLC检测胡椒基丙酮反应完全，停止反应；用稀盐酸溶液焠灭硼氢化钠至不再有气泡冒出，蒸除甲醇后用100ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷、干燥、浓缩后可得1-胡椒基-2-丙醇17.69g，收率为98.3%。2）在恒温摇床内，以100ml蓝盖瓶为反应容器，瓶内加入60ml甲苯作为溶剂，再依次加入步骤1)所得1-胡椒基-2-丙醇9g、11g对氯苯酚乙酸酯、猪胰脂肪酶PPL0.8g、1.6g酸性树脂D006；原料加入完毕，放入40℃振荡摇床内进行反应，反应12小时后，检测原料1-胡椒基-2-丙醇消失，转化为R-1-胡椒基-2-丙醇乙酰化合物；将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩，得粗产品待下步使用。3）将步骤2）中所得粗产品加入到150ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂7g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测R​-1-胡椒基-2-丙醇乙酰化合物点消失时停止反应；加入150ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩得含有R​-1-胡椒基-2-丙醇的粗品。4）将步骤3）所得含有R​-1-胡椒基-2-丙醇的粗品用体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液进行硅胶柱层析。最终可得R​-1-胡椒基-2-丙醇8.20g，收率91.1%，经检测，最终产品R​-1-胡椒基-2-丙醇的ee值为99.3%。5）在恒温摇床内，以200ml蓝盖瓶为反应容器，加入60ml甲苯、9g的​1-胡椒基-2-丙醇、11g对氯苯酚乙酸酯、0.5g猪胰脂肪酶PPL，投料完毕，升温至40℃进行反应，6小时后，检测​1-胡椒基-2-丙醇转化率达50%；停止反应，将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩、过柱，分别得到S​-1-胡椒基-2-丙醇4.42g，收率为98.2%，产品ee值99.9%；得R-1-胡椒基-2-丙醇乙酰基化合物5.43g，收率为97.8%，ee值为99.8%。6）将步骤5）中所得S​-1-胡椒基-2-丙醇乙先基化合物5.43g加入到150ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂7g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测R​-1-胡椒基-2-丙醇乙酰化合物点消失时停止反应；加入150ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性1‑胡椒基‑2‑丙醇及其异构体制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)以一定量的醇作为溶剂，胡椒基丙酮为原料、硼氢化钠为还原氢化试剂，于冰浴下进行反应，TLC跟踪反应进度，待胡椒基丙酮消失，停止反应，得1‑胡椒基‑2‑丙醇，收率可达95％以上；2)在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得1‑胡椒基‑2‑丙醇为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶，在一定的温度下进行动力学拆分反应，得R‑1‑胡椒基‑2‑丙醇的酰基化合物以及S‑1‑胡椒基‑2‑丙醇，这两种化合物可以通过柱层析分离纯化，此步反应所得两种产物收率均可达97％左右，ee值也>99％；3)在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得1‑胡椒基‑2‑丙醇为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶、消旋催化剂，在一定的温度下进行动态动力学拆分反应，得R‑1‑胡椒基‑2‑丙醇的酰基化合物；3)将步骤2)或步骤3)所得R‑1‑胡椒基‑2‑丙醇的酰基化合物加入到按一定比例配制的四氢呋喃与氢氧化锂的混合溶液中，室温搅拌过夜反应，检测反应进度，反应结束后，过柱纯化可得纯品R‑1‑胡椒基‑2‑丙醇，最终产品的光学纯度可以达99％以上，产品收率也有90％左右；根据以上步骤所述，本专利技术方程式如下：...

【技术特征摘要】
1.一种手性1-胡椒基-2-丙醇及其异构体制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)以一定量的醇作为溶剂，胡椒基丙酮为原料、硼氢化钠为还原氢化试剂，于冰浴下进行反应，TLC跟踪反应进度，待胡椒基丙酮消失，停止反应，得1-胡椒基-2-丙醇，收率可达95％以上；2)在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得1-胡椒基-2-丙醇为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶，在一定的温度下进行动力学拆分反应，得R-1-胡椒基-2-丙醇的酰基化合物以及S-1-胡椒基-2-丙醇，这两种化合物可以通过柱层析分离纯化，此步反应所得两种产物收率均可达97％左右，ee值也>99％；3)在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得1-胡椒基-2-丙醇为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶、消旋催化剂，在一定的温度下进行动态动力学拆分反应，得R-1-胡椒基-2-丙醇的酰基化合物；3)将步骤2)或步骤3)所得R-1-胡椒基-2-丙醇的酰基化合物加入到按一定比例...

【专利技术属性】
技术研发人员：王际菊，
申请(专利权)人：王际菊，
类型：发明
国别省市：安徽;34