本发明专利技术公开了一系列具有结构通式（如图Ⅰ或Ⅱ）的异山梨醇—单咪唑盐类化合物及其制备方法，以异山梨醇为原料，与甲磺酰氯在无水吡啶条件下转换为异山梨醇甲磺酸酯，接着与2‑甲基咪唑或5,6‑二甲基苯并咪唑在无水DMF溶剂中加热反应合成异山梨醇—单咪唑，在此基础上与溴代烷烃在甲苯溶剂中回流反应合成了异山梨醇—单咪唑盐类化合物。该类化合物表现出了较好的镇痛作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型的异山梨醇—单咪唑盐类化合物及其制备方法，以及该化合物为活性成分的药物组合物在镇痛方面的应用。
技术介绍
近年来，在药效团或活性化合物之间进行合理的分子杂合，作为一种药物发现的新策略，受到了合成化学及药物化学家极大的重视。通过对两种具有相同或不同药理活性的药效团进行杂合，这样的合成方法不仅能够增加对于影响某种疾病产生的受体单一靶点的亲和力，并且可以同时作用于两个或者两个以上的靶点，对疾病的治疗具有双重甚至多重的效果。许多通过分子杂合设计出来的新型化合物表现出了多样的生物活性，目前被广泛应用到各个领域。异山梨醇是含有六氢呋喃并[3,2-b]呋喃结构单元的一种化合物，化学名为1,4:3,6-二脱水-D-葡萄糖醇，六氢呋喃并[3,2-b]呋喃由两个呋喃稠环组成，两个五元环呈V型。异山梨醇由于其独特的手型骨架结构及其无毒性，被应用在包装、化妆品、医药等工业领域，它是一种有效的渗透性口服脱水利尿药和治疗颅内增压症的优良降压药，也是合成新型聚合物、功能材料、新型有机溶剂甚至是燃料及燃油添加剂的重要单体组成。在六氢呋喃分子特定位置引入各种取代基或者官能团进行修饰，发现不同官能对化合物活性影响不同。咪唑及其衍生物被广泛应用在不同类型的药物中，显示出了多种不同的药理活性，显示出了广阔的应用前景。将具有良好生物活性的异山梨醇与咪唑及其衍生物组合起来，形成结构新颖的异山梨醇—单咪唑盐类化合物，旨在寻找新型有较好药理活性的药物，目前国内外对该类化合物鲜有报道。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一系列异山梨醇—单咪唑盐类化合物；第二目的在于提供所述的异山梨醇—单咪唑盐类化合物的制备方法；第三目的在于提供所述的异山梨醇—单咪唑盐类化合物在镇痛方面的应用。本专利技术的第一目的是提供一系列异山梨醇—单咪唑盐类化合物，其结构通式表示如下：结构通式（Ⅰ）:R=苯甲酰甲基，4-溴苯甲酰甲基，4-硝基苄基；结构通式（Ⅱ）:R=4-甲氧基苯甲酰甲基，2-萘甲酰甲基，2-溴苄基。本专利技术的第二目的是这样实现的，技术路线如图1所示。本专利技术制备方法包括以下步骤：以异山梨醇（1）为原料，与甲磺酰氯在无水吡啶条件下转换为异山梨醇甲磺酸酯（2），接着与2-甲基咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑在无水DMF溶剂中加热反应合成异山梨醇—单咪唑（3或4），在此基础上与溴代烷烃在甲苯溶剂中回流反应合成了异山梨醇—单咪唑盐类化合物（5a-5c或6a-6c）。本专利技术的第三目的是这样实现的，镇痛作用测试分别采用物理刺激法和化学刺激法两种不同的方法检测药物的镇痛作用。附图说明图1是本专利技术异山梨醇—单咪唑盐类化合物制备的技术路线图。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。该制备方法具体包括：A、化合物异山梨醇甲磺酸酯的制备：以异山梨醇为原料，与甲磺酰氯在无水吡啶中甲磺酸酯化：将异山梨醇溶于无水吡啶中，0℃条件下逐滴加入甲磺酰氯，用量按摩尔数比为异山梨醇：甲磺酰氯=1：2.5，无水吡啶的用量为20ml：1g异山梨醇，室温下搅拌反应20小时后，加入二氯甲烷稀释（30ml：g底物），分别用水（50ml）和饱和食盐水（50ml）洗，有机相用无水NaSO4干燥，过滤，溶剂减压浓缩后，加入水（30ml），并升温至55℃搅拌2h，至产生的沉淀物完全溶解，然后将其冷却至室温，有白色固体析出，过滤，沉淀用乙醇（30ml）反复洗涤，制备得到异山梨醇甲磺酸酯产物；B、化合物异山梨醇—单咪唑的制备：以异山梨醇甲磺酸酯为原料，与2-甲基咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑在无水DMF中合成异山梨醇—单咪唑：将上步得到的甲磺酸酯产物溶于无水DMF溶剂中，加入碳酸铯，再加入2-甲基咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑，用量按摩尔数比为甲磺酸酯产物：2-甲基咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑：碳酸铯=1：2.2：2.5，无水DMF的用量为10ml：1g甲磺酸酯产物，加热升温至100℃，搅拌24-48h。减压旋蒸除去大部分溶剂，加入饱和食盐水（50ml）搅拌，用二氯甲烷（30ml）萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水（50ml）溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，经硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯-三乙胺为洗脱剂（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺=1：3：0.05），制备得到异山梨醇—单2-甲基咪唑或异山梨醇—单5,6-二甲基苯并咪唑；C、化合物异山梨醇—单咪唑盐的制备：以异山梨醇—单咪唑为原料，与溴代烷烃在甲苯溶剂中合成异山梨醇—单咪唑盐：将上步得到的异山梨醇—单咪唑溶于甲苯溶剂中，搅拌下加入溴代烷烃，用量按摩尔数比为：异山梨醇—单咪唑：溴代烷烃=1：1.2，甲苯用量为50－100ml：1g异山梨醇—单咪唑，反应搅拌回流24－48小时，硅胶薄层层析检测反应完全后，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用丙酮（20ml）洗涤数次，干燥，制备得到异山梨醇—单咪唑盐。实施例1化合物5a的制备：见上述制备方法A、B、C；化合物5a:分子式C18H19BrN2O3,产率90%.白色固体粉末,mp181-186oC.1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.10(1H,s),8.08(1H,s),7.80-7.73(2H,m),7.67-7.62(2H,m),7.58(1H,s),6.94(1H,d,J=2.1Hz),6.15(2H,s),5.71(1H,d,J=4.5Hz),5.25-5.18(3H,m),4.18(1H,d,J=10.8Hz),3.72-3.67(1H,m),2.69(3H,s).13CNMR(75MHz,DMSO-d6):δ191.04,150.79,146.06,134.51,133.66,128.96,128.41,123.22,118.70,99.53,86.35,84.21,66.96,62.81,54.92,54.51,9.88.HRMS(ESI-TOF)m/zCalcdforC18H19N2O3+[M-Br]+311.1390,found311.1389。实施例2化合物5b的制备：见上述制备方法A、B、C；化合物5b:分子式C18H18Br2N2O3,产率82%.白色固体粉末,mp164-167oC.1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.03(1H,s),8.00(1H,s),7.89(1H,s),7.86(1H,s),7.72(1H,s),7.58(1H,s),6.93(1H,d,J=2.4Hz),6.14(2H,s),5.70(1H,d,J=3.0Hz),5.25-5.18(3H,m),4.18(1H,d,J=10.8Hz),3.71-3.66(1H,m),2.68(3H,s).13CNMR(75MHz,DMSO-d6):δ190.45,150.79,146.08,132.74,132.03,130.37,128.60,123.18,118.71,99.53,86.33,84.20,66.94,62.82,54.90,54.49,9.92.HRMS(ESI-TOF)m/zCalcdforC18H18BrN2O3+[M-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种异山梨醇—单咪唑盐类化合物，其特征在于，该化合物结构通式为（Ⅰ）或（Ⅱ）： 结构通式（Ⅰ）: R= 苯甲酰甲基， 4‑溴苯甲酰甲基， 4‑硝基苄基； 结构通式（Ⅱ）: R= 4‑甲氧基苯甲酰甲基，2‑萘甲酰甲基，2‑溴苄基。
【技术特征摘要】
1.一种异山梨醇—单咪唑盐类化合物，其特征在于，该化合物结构通式为（Ⅰ）或（Ⅱ）：结构通式（Ⅰ）:R=苯甲酰甲基，4-溴苯甲酰甲基，4-硝基苄基；结构通式（Ⅱ）:R=4-甲氧基苯甲酰甲基，2-萘甲酰甲基，2-溴苄基。2.一种异山梨醇—单咪唑盐类化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：以异山梨醇为原料，与甲磺酰氯在无水吡啶条件下转换为异山梨醇甲磺酸酯，接着与2-甲基咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑在无水DMF溶剂中加热反应合成异山梨醇—单咪唑，在此基础上与溴代烷烃在甲苯溶剂中回流反应合成了异山梨醇—单咪唑盐类化合物。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，该制备方法进一步包括：A、化合物异山梨醇甲磺酸酯的制备：以异山梨醇为原料，与甲磺酰氯在无水吡啶中合成异山梨醇甲磺酸酯：将异山梨醇溶于无水吡啶中，0℃条件下逐滴加入甲磺酰氯，用量按摩尔数比为异山梨醇：甲磺酰氯=1：2.5，无水吡啶的用量为20ml：1g异山梨醇，室温下搅拌反应20小时后，加入二氯甲烷稀释（30ml：g底物），分别用水（50ml）和饱和食盐水（50ml）洗，有机相用无水NaSO4干燥，过滤，溶剂减压浓缩后，加入水（30ml），并升温至55℃搅拌2h，至产生的沉淀物完全溶解，然后将其冷却至室温，有白色固体析出，过滤，沉淀用乙醇（30ml）反复洗涤，制备得到异山梨醇甲磺酸酯产物；B、化合物异山梨醇—单咪唑的制备：以异山梨...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨丽娟，李燕华，朱亮，杨淬，黄超，杨丽，
申请(专利权)人：云南民族大学，
类型：发明
国别省市：云南;53
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