一种碳‑13标记的氨基比林的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种碳‑13标记的氨基比林的合成方法，包括以下步骤：(1)将4‑氨基安替比林和甲酸在反应容器中加热反应得液体I；(2)向步骤(1)得到的液体I中加入甲醛‑13C或多聚甲醛‑13C，继续反应得液体II；(3)将步骤(2)得到的液体II用碱中和，再用有机溶剂萃取，脱溶得固体I；(4)将步骤(3)得到的固体I用溶剂重结晶，活性炭脱色，最终得到目标产品。通过高分辨质谱、裂解质谱、核磁氢谱、碳谱及红外光谱等表征产物结构，证明产物是碳‑13标记的氨基比林。定性分析表明，该合成方法可以获得化学纯度达到99％以上，稳定同位素丰度99％以上的产物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于稳定同位素标记化合物合成
，具体涉及一种碳-13标记的氨基比林的合成方法。
技术介绍
稳定同位素碳-13标记的呼吸试剂，由于安全性高、简便、无创、灵敏度和特异性强等特点逐渐取代了放射性试剂，在临床医学的疾病诊断中发挥越来越大的作用。氨基比林呼气试验具有安全、简便及重复性好等特点，能够准确地反映微粒体混合功能氧化酶系中P450的功能，是慢性肝病分级、评估的重要衡量标准。因此，碳-13标记的氨基比林试剂的合成可为医用快速安全检测肝病及肝病评级，提供基础试剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种碳-13标记的氨基比林的合成方法。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：一种碳-13标记的氨基比林的合成方法，包括以下步骤：(1)将4-氨基安替比林和甲酸加入到反应容器中，加热反应得液体I；(2)向步骤(1)得到的液体I中加入甲醛-13C或多聚甲醛-13C，继续反应得液体II；(3)将步骤(2)得到的液体II用碱中和，再用有机溶剂萃取、脱溶得固体I；(4)将步骤(3)得到的固体I用溶剂重结晶，活性炭脱色，最终得产品。进一步，所述步骤(1)和(2)中的4-氨基安替比林、甲酸和甲醛-13C或多聚甲醛-13C为水溶液或固体试剂，三者的摩尔比4-氨基安替比林、甲酸和甲醛-13C为1:3～5:2～3或4-氨基安替比林、甲酸和多聚甲醛-13C为1:3～5:0.67～1，且三者所用的溶剂为水或有机溶剂。进一步，所述步骤(1)和(2)中反应温度为40～150℃。进一步，所述步骤(1)和(2)中，反应时间分别为1～12小时。进一步，所述步骤(3)中所用的碱是无机碱或有机碱。所用的有机溶剂包括正己烷、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷。进一步，所述步骤(4)中所用溶剂包括水、苯、甲苯、异丙醇、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。本专利技术方法的有益效果，通过高分辨质谱、裂解质谱、核磁氢谱、碳谱及红外光谱等表征产物结构，证明产物是碳-13标记的氨基比林。定性分析表明，该合成方法可以获得化学纯度达到99％以上，稳定同位素丰度99％以上的产物。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。实施例1在50ml圆底烧瓶中加入1克4-氨基安替比林、0.8克85％甲酸，80℃下反应5h。继续加入0.32g96％多聚甲醛-13C，80℃下反应5h。反应结束后加氢氧化钠中和搅拌半小时，旋干，用正己烷萃取3次。脱溶，干燥，异丙醇重结晶，活性炭除色，即得产物。产率85％。纯度99％。同位素纯度99％。结构表征如下；HRMS(ESI,m/z):[M+H]+，[M+Na]+，分别为234.151148和256.133093，分子式分别为H18N3O12C1113C2和H17N3NaO12C1113C2。IRν(cm-1):1593、1498、1448.75(Ph),1622.44(C＝C),1658.85(C＝O),1350(C-N)。1HNMR(CDCl3)δ：7.20～7.42(m,5H,C6H5N),3.00～3.01(s,3H,CH3NN),2.94(s,3H,13CH3NC),2.55～2.56(s,3H,13CH3NC),2.19(s,3H,CH3C)。13CNMR(CDCl3)δ：163(C＝O),124-150(C6H5),128.9(NC-CH3),124(O＝C-C＝),43(N13CH3),36(CH3N),10.2(CH3C＝C)。实施例2在50ml圆底烧瓶中加入1g4-氨基安替比林、1.33g85％甲酸，40℃下反应8h。继续加入0.48g96％多聚甲醛-13C，80℃下反应5h。反应结束后加碳酸钠中和搅拌0.5h，旋干，用正己烷萃取3次，脱溶，干燥，苯重结晶，活性炭除色得产物。产率92％。纯度99％。同位素纯度99％。结构表征结果同实施例1。实施例3在50ml圆底烧瓶中加入1g4-氨基安替比林、1.33g85％甲酸，60℃下反应6h。继续加入1.14g40％甲醛-13C溶液，80℃下反应5h。反应结束后加碳酸氢钠中和搅拌0.5h，旋干，用正己烷萃取3次，脱溶，干燥，环己烷重结晶，活性炭除色，即得产物。产率85％。纯度99％。同位素纯度99％。结构表征结果同实施例1。实施例4在50ml圆底烧瓶中加入1g4-氨基安替比林、1.33g85％甲酸，150℃下反应4h。继续加入0.48g96％多聚甲醛-13C，40℃下反应10h。反应结束后加氢氧化钠中和搅拌0.5h，旋干，用正己烷萃取3次，再用乙醇重结晶，活性炭除色得产物。产率80％。纯度99％。同位素纯度99％。结构表征结果同实施例1。实施例5过程同实施例4，但是将两步的反应温度分别改为，40℃和150℃，其他条件不变。产率90％。纯度99％。同位素纯度99％。结构表征结果同实施例1。实施例6过程同实施例4，但是将两步的反应温度改为，150℃和150℃，其他条件不变。产率89％。纯度99％。同位素纯度99％。结构表征结果同实施例1。实施例7在50ml圆底烧瓶中加入1g4-氨基安替比林、1.33g85％甲酸，80℃下反应9h。继续加入0.48g96％多聚甲醛-13C，80℃下反应5h。反应结束后加三乙胺中和搅拌0.5h，旋干，用正己烷萃取3次，脱溶，干燥。用四氢呋喃重结晶，活性炭除色，即得产物。产率92％。纯度99％。同位素纯度99％。结构表征结果同实施例1。实施例8过程同实施例6，但是将反应时间改为分别为12h和12h。产率93％。纯度99％。同位素纯度99％。结构表征结果同实施例1。实施例9在50ml圆底烧瓶中加入1g4-氨基安替比林、1.33g85％甲酸，80℃下反应5h。继续加入0.48g96％多聚甲醛-13C，150℃下反应5h。反应结束后加甲胺中和搅拌0.5h，旋干，用乙醚萃取3次，脱溶，干燥。用甲苯重结晶，活性炭除色，即得产物。产率76％。纯度99％。同位素纯度99％。结构表征结果同实施例1。实施例10过程同实施例9。但是，萃取溶剂换为二氯甲烷，重结晶溶剂换为乙酸乙酯。产率80％。纯度99％。同位素纯度99％。结构表征结果同实施例1。实施例11过程同实施例9。但是，萃取溶剂换为三氯甲烷，重结晶溶剂换为四氢呋喃。产率85％。纯度99％。同位素纯度99％。结构表征结果同实施例1。实施例12过程同实施例9。但是，萃取溶剂换为石油醚，重结晶溶剂换为环己烷。产率82％。纯度99％。同位素纯度99％。结构表征结果同实施例1。以上对本专利技术进行了详细地说明，显然，只要实质上没有脱离本专利技术的专利技术点及效果、对本领域的技术人员来说是显而易见的变形，也均包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种碳‑13标记的氨基比林的合成方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：(1)将4‑氨基安替比林和甲酸加入到反应容器中，加热反应，得液体I；(2)向步骤(1)得到的液体I中加入甲醛‑13C或多聚甲醛‑13C，继续反应得液体II；(3)将步骤(2)得到的液体II用碱中和，再用有机溶剂萃取、脱溶得固体I；(4)将步骤(3)得到的固体I用溶剂重结晶，活性炭脱色，最终得产品。

【技术特征摘要】
1.一种碳-13标记的氨基比林的合成方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：(1)将4-氨基安替比林和甲酸加入到反应容器中，加热反应，得液体I；(2)向步骤(1)得到的液体I中加入甲醛-13C或多聚甲醛-13C，继续反应得液体II；(3)将步骤(2)得到的液体II用碱中和，再用有机溶剂萃取、脱溶得固体I；(4)将步骤(3)得到的固体I用溶剂重结晶，活性炭脱色，最终得产品。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)和(2)中的4-氨基安替比林、甲酸和甲醛-13C或多聚甲醛-13C为水溶液或固体试剂，三者的摩尔比4-氨基安替比林、甲酸和甲醛-13C为1:3～5:2～3或4-氨基安替比林、甲酸和多聚甲醛-13C为1:...

【专利技术属性】
技术研发人员：折冬梅，吴长才，宁君，梅向东，
申请(专利权)人：中国农业科学院植物保护研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11