肾外髓质钾通道的抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式I化合物及其药学上可接受的盐，其是ROMK(Kir1.1)通路的抑制剂。所述化合物可以用作利尿剂和/或促尿钠排泄剂，且用于医学病况包括心血管疾病诸如高血压、心力衰竭和慢性肾病以及与过量盐和水潴留相关的病况的治疗和预防。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及可用作肾外髓质钾通道抑制剂的新型螺环化合物及其盐。本专利技术进一步涉及含有此类化合物的组合物，以及其使用方法。专利技术背景肾外髓质钾(ROMK)通道(Kir1.1)(参见例如Ho,K.等人,CloningandexpressionofaninwardlyrectifyingATP-regulatedpotassiumchannel,Nature,1993,362(6415):p.31-8.1,2；和Shuck,M.E.等人,CloningandcharacterizationofmultipleformsofthehumankidneyROM-Kpotassiumchannel,JBiolChem,1994,269(39):第24261-70页)是在肾的两个区域(髓袢升支粗段(TALH)和皮质集合管(CCD))中表达的钾通道的内向整流家族的成员(参见Hebert,S.C.等人,Moleculardiversityandregulationofrenalpotassiumchannels,PhysiolRev,2005,85(1):第319-713页)。在TALH处，ROMK参与穿过腔膜的钾再循环，这对Na+/K+/2Cl-共转运子的功能(肾单位的该部分中的盐再摄取的速率决定步骤)是至关重要的。在CCD处，ROMK提供钾分泌路径，其通过阿米洛利-敏感的钠通道与钠摄取紧密偶联(参见Reinalter,S.C.等人,Pharmacotypingofhypokalaemicsalt-losingtubulardisorders,ActaPhysiolScand,2004,181(4):第513-21页；和Wang,W.,Renalpotassiumchannels:recentdevelopments,CurrOpinNephrolHypertens,2004,13(5):第549-55页)。ROMK通道的选择性抑制剂(在本文中也称作ROMK的抑制剂或ROMK抑制剂)预计代表与目前使用的临床药剂相比具有潜在降低的不利(即低-或高钾血、糖尿病的新发病、血脂异常)的用于治疗高血压和可获益于利尿剂治疗的其它症状的新型利尿剂(参见Lifton,R.P.,A.G.Gharavi,和D.S.Geller,Molecularmechanismsofhumanhypertension,Cell,2001,104(4):第545-56页)。人类遗传学(Ji,W.等人,Rareindependentmutationsinrenalsalthandlinggenescontributetobloodpressurevariation,NatGenet,2008,40(5):第592-9页；和Tobin,M.D.等人,Commonvariantsingenesunderlyingmonogenichypertensionandhypotensionandbloodpressureinthegeneralpopulation,Hypertension,2008,51(6):第1658-64页)和啮齿动物中的ROMK基因切除(参见Lorenz,J.N.等人,ImpairedrenalNaClabsorptioninmicelackingtheROMKpotassiumchannel,amodelfortypeIIBartter'ssyndrome,JBiolChem,2002,277(40):第37871-80页和Lu,M.等人,AbsenceofsmallconductanceK+channel(SK)activityinapicalmembranesofthickascendinglimbandcorticalcollectingductinROMK(Bartter's)knockoutmice,JBiolChem,2002,277(40):第37881-7页)支持这些预期。就我们所知，由Lewis,L.M.等人,High-ThroughputScreeningRevealsaSmall-MoleculeInhibitoroftheRenalOuterMedullaryPotassiumChannelandKir7.1,MolPharmacol,2009,76(5):第1094–1103页中描述的在VanderbiltUniversity进行的研究工作报道了首先公开的ROMK的小分子选择性抑制剂，包括VU590。化合物VU591后来报道于Bhave,G.等人,DevelopmentofaSelectiveSmall-MoleculeInhibitorofKir1.1,theRenalOuterMedullaryPotassiumChannel,MolPharmacol,2011,79(1),第42–50页，其文本指出，“ROMK(Kir1.1)是一类新型袢利尿剂的推定药物靶点，其可以降低血压而不引起低钾血症。”从那以来，已描述了许多ROMK抑制剂。ROMK的选择性小分子抑制剂的持续发现对于开发高血压、心力衰竭、水肿状态和相关病症的新治疗是需要的。本专利技术的式I化合物及其盐是ROMK通道的选择性抑制剂，并且可以用于治疗高血压、心力衰竭和其中用利尿剂或促尿钠排泄剂治疗是有益的其它病况。专利技术概述本专利技术提供了式I化合物及其药学上可接受的盐。式I化合物是ROMK(Kir1.1)通道的抑制剂。因此，式I化合物可以用于一种或多种可得益于ROMK的抑制的疾病状态的治疗、抑制或改善的方法中。本专利技术的化合物可用于治疗方法，所述方法包括向需要利尿剂和/或促尿钠排泄剂的患者给药治疗或预防有效量的式I化合物。因此，式I化合物可以是用于治疗、预防、或治疗和预防医学病况(包括但不限于，心血管病诸如高血压和心力衰竭以及慢性肾病和与过量的盐和水潴留相关的病况)的有价值的药物活性化合物。本专利技术的化合物可进一步与其它治疗有效剂(包括但不限于，可用于治疗高血压、心力衰竭和与过量的盐和水潴留相关的病况的其它药物)组合使用。本专利技术还涉及制备式I化合物的方法和包含式I化合物的药物组合物。本专利技术的这些和其它方面从本文所含的描述中将是明显的。专利技术详述本专利技术涉及以下化合物，(1)-(33)的化合物∶(1)式I的化合物∶或其药学上可接受的盐，其中：Z是X1、X2、X3和X4，当存在时，各自独立地选自C(R4)和N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个且至多两个是N；R1是-H、卤素、-OH或-OC1-3烷基；R2是-H、=O(氧代)、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；R3a是-H、-C3-4环烷基或-C1-3烷基，其任选地被-OCH3或1至3个-F取代；R3b是-H或-C1-3烷基，或当虚线键是双键时，R3b不存在；或R3a和R3b与它们两者均连接的碳接合在一起以形成环丙基或环丁基；每个R4独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；R5是-H、卤素或任选地被-O-C1-3烷基取代的-C1-3烷基；R6是-H或-C1-3烷基；R7是-H或任选地被-本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有结构式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Z是X1、X2、X3和X4各自独立地选自C(R4)和N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个且至多两个是N；R1是‑H、卤素、‑OH或‑OC1‑3烷基；R2是‑H、=O、‑OH、‑C1‑3烷基或‑OC1‑3烷基；R3a是‑H、‑C3‑4环烷基或‑C1‑3烷基，其任选地被‑OCH3或1至3个‑F取代；R3b是‑H或‑C1‑3烷基，或当虚线键是双键时，R3b不存在；或R3a和R3b与它们两者均连接的碳接合在一起以形成环丙基或环丁基；每个R4独立地是‑H、卤素、‑CN、‑C3‑6环烷基、‑C(O)OC1‑4烷基、‑OC1‑4烷基或‑C1‑4烷基，其任选地被‑OH或1‑3个‑F取代；R5是‑H、卤素或任选地被‑O‑C1‑3烷基取代的‑C1‑3烷基；R6是‑H或‑C1‑3烷基；R7是‑H或任选地被‑OH、‑OCH3或1至3个‑F取代的‑C1‑3烷基，或当n是0时，R7不存在；R8是‑H或‑C1‑3烷基，或当n是0时，R8不存在；或R7和R8与它们两者均连接的碳接合在一起以形成环丙基或环丁基；R9是‑H、卤素、‑OH、‑C1‑3烷基、‑OC1‑3烷基或‑CH2OH；R10是‑H或任选地被‑OH、‑OCH3或1至3个‑F取代的‑C1‑3烷基；R11是‑H或任选地被‑OH、‑OCH3或1至3个‑F取代的‑C1‑3烷基；或R10和R11接合在一起以代表‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑N(CH3)‑CH2‑或‑CH2OCH2‑；R12、R13和R14各自独立地是‑H、卤素、‑CN、‑C3‑6环烷基、‑C(O)OC1‑4烷基、‑OC1‑4烷基，或‑C1‑4烷基，其任选地被‑OH或1‑3个‑F取代；当R3b不存在时，m是0，或当R3b存在时，m是1；部分虚线双键(‑ ‑ ‑)代表单键或双键，其中：(i)当m是1时，则虚线键是单键；且(ii)当m是0且R2不是= O时，则虚线键是双键；且n是0或1。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.14 US 62/0239811.具有结构式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Z是X1、X2、X3和X4各自独立地选自C(R4)和N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个且至多两个是N；R1是-H、卤素、-OH或-OC1-3烷基；R2是-H、=O、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；R3a是-H、-C3-4环烷基或-C1-3烷基，其任选地被-OCH3或1至3个-F取代；R3b是-H或-C1-3烷基，或当虚线键是双键时，R3b不存在；或R3a和R3b与它们两者均连接的碳接合在一起以形成环丙基或环丁基；每个R4独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；R5是-H、卤素或任选地被-O-C1-3烷基取代的-C1-3烷基；R6是-H或-C1-3烷基；R7是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基，或当n是0时，R7不存在；R8是-H或-C1-3烷基，或当n是0时，R8不存在；或R7和R8与它们两者均连接的碳接合在一起以形成环丙基或环丁基；R9是-H、卤素、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；R10是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；R11是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；或R10和R11接合在一起以代表-CH2-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-或-CH2OCH2-；R12、R13和R14各自独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基，或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；当R3b不存在时，m是0，或当R3b存在时，m是1；部分虚线双键(\---\)代表单键或双键，其中：(i)当m是1时，则虚线键是单键；且(ii)当m是0且R2不是=O时，则虚线键是双键；且n是0或1。2.具有结构式Ia的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Z是X1、X2、X3和X4各自独立地选自C(R4)和N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个且至多两个是N；R1是-H、卤素、-OH或-OC1-3烷基；R2是-H、=O、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；R3a是-H、-C3-4环烷基或-C1-3烷基，其任选地被-OCH3或1至3个-F取代；每个R4独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；R5是-H、卤素或任选地被-O-C1-3烷基取代的-C1-3烷基；R6是-H或-C1-3烷基；R7是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基，或当n是0时，R7不存在；R8是-H或-C1-3烷基，或当n是0时，R8不存在；R9是-H、卤素、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；R10是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；R11是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；R12和R13各自独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基，或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；且n是0或1。3.权利要求1或2之一的化合物，其中：Z是X1或X2之一是C(R4)，且另一个是N；R1是-H、卤素、-OH或-OC1-3烷基；R2是-H、=O、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；R3a是-H或任选地被-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；每个R4独立地是-H、卤素或任选地被OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；R5是-H、卤素或任选地被-O-C1-3烷基取代的-C1-3烷基；R6是-H或-C1-3烷基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：A帕斯特纳克，I戴维斯，丁法祥，董书志，江金龙，顾新，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US