二丙酸阿氯米松乳膏及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种二丙酸阿氯米松乳膏及其制备方法。本发明专利技术用丙二醇作为活性成分二丙酸阿氯米松的溶剂，用氯甲酚作为稳定剂，解决了二丙酸阿氯米松难溶解，以及易析晶，容易水解的问题。用本发明专利技术的配方和方法制备得到的乳膏中，二丙酸阿氯米松以溶液态形式存在，药效好，具有良好的物理化学稳定性，二丙酸阿氯米松无晶体析出。配方中每种成分和每步制备工艺的选择均经过实验对比，得到了最佳的配方和制备方法，经中试及试生产放大表明，该工艺简单，可行，并具有重现性，能始终如一的生产出质量符合要求的二丙酸阿氯米松乳膏。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种二丙酸阿氯米松乳膏及其制备方法。
技术介绍
：二丙酸阿氯米松(7α-氯-11β,17,21-三羟基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯)是一种低中效型糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、抗增生的作用，外用时能够有效治疗一些慢性炎症性皮肤病。二丙酸阿氯米松原料为白色结晶或结晶性粉末，熔点194～198℃，比旋度+21°～+25°。二丙酸阿氯米松做成制剂具有两个困难：一是溶解性差，因为该化合物在常用的制药溶剂中溶解性均较差，在极性和非极性溶剂中都不易溶。比如在丙酮中仅略溶，在甲醇、乙醇、氯仿或苯甲醇中微溶，在丙二醇中极微溶解，在水或异丙醚中几乎不溶。制成制剂后，原料有可能会析晶。即使制备时制成溶液状态，在贮存过程中如果油相比例不当也容易析出晶体，造成产品含量不均匀，若析出晶体过大，不仅影响药效，还会造成膏体涂抹皮肤有摩擦感。因此，选用合适且能够药用的溶剂及溶解方法以及乳膏配方中的油相比例很关键；第二个困难是化学稳定性差，二丙酸阿氯米松易水解，由于该化合物具有典型的孕甾烷主体结构，其结构中含有7α氯，11β羟基，16α甲基，且含有两个易发生水解的酯键。在制剂制备和贮藏中的诸多阶段，如原料的溶解过程、乳膏制备过程、成品的贮存过程都有可能发生水解，生成杂质A(阿氯米松-17丙酸酯)、杂质B(阿氯米松-21丙酸酯)。因此，如何保证二丙酸阿氯米松在制剂中溶解，不析晶，又保证不水解是极大的挑战。现有技术中没有一种提及甚至启发解决二丙酸阿氯米松乳膏化学稳定性的方法，也没有任何有关二丙酸阿氯米松稳定性认知的阐述。对二丙酸阿氯米乳膏的制备方法，制剂产品的稳定性也没有公开报道及提供任何可参考的依据。比如，有关糖皮质激素类药物乳膏制剂的文献有如下：专利CN200680052577.0“治疗皮肤症状的制剂和方法”、专利CN03132366.9“复方皮质类固醇药用组合物”：活性成分是二丙酸倍他米松，组合物处方中含丙二醇，主要作为促渗透剂，用于提高糖皮质激素类药物的药效；但其对乳膏制备过程、产品质量及稳定性的影响，如对化学稳定性有关物质的影响无任何提示作用。更何况它们的活性成分是与二丙酸阿氯米松不同的糖皮质激素类药物，其结构基团某一取代基不同，必然会造成二者的稳定性存在较大差异，如二丙酸倍他米松与二丙酸阿氯米松，前者含有F原子，后者则为Cl原子，且二者在结构式中位置存在较大差异，本
人员应该知道，F原子、Cl原子活性不同，位置不同，会造成空间位阻不同，或是跟某些基团形成共轭体系可能性不同。试验表明二丙酸倍他米松与二丙酸阿氯米松稳定性存在较大差异，二丙酸倍他米松稳定性明显好于二丙酸阿氯米松。专利CN200980139613.0“用于治疗牛皮癣的稳定化组合物”中提及了糖皮质激素类药物的稳定剂为矿脂载体、生育酚(也叫维生素E)或二者的组合，以提高此类物质的化学稳定性。但该专利矿脂载体、维生素E主要用于易氧化的糖皮质激素类药物，而二丙酸阿氯米松经研究表明氧化条件下相当稳定，仅在酸碱性条件下易发生水解，因此该专利技术对解决二丙酸阿氯米松水解不稳定性没有任何提示作用。专利CN201480031734.4(PCT/US2014/040560)“皮质类固醇组合物”保护的是一种脂肪酸酯与皮质类固醇组合，其中脂肪酸酯选自丙二醇酯和甘油基酯，主药溶剂也提及丙二醇，其制备方法是将皮质类固醇溶于脂肪酸酯或与丙二醇混合溶剂中，这种组合物目的改善局部类固醇的溶解性，对二丙酸阿氯米松的化学稳定性没有任何提示，从该组合物的处方及制备方法，对二丙酸阿氯米松乳膏制备处方及工艺也没有任何提及作用。欧盟专利EP0362270“STEROIDLOTION”(类固醇洗剂)中提及一种二丙酸阿氯米松洗剂的制备，洗剂和乳膏剂具有较大区别，二者所用辅料和制备工艺具有质的区别(本
技术人员熟知二者区别，此处不再累述)。该专利中用了0.26％卡波姆940，0.004％氢氧化钠、20％丙二醇、30％异丙醇，适量盐酸，49.7％纯化水，pH值控制4.3～4.7，实际控制在中间值4.5。该专利用20％丙二醇和30％异丙醇目的是增强主药的透皮效果，从有效性角度选择丙二醇及其用量，对于丙二醇对产品质量及化学稳定性的影响，没有任何提示作用。另外，该专利技术中pH值控制可能从二丙酸阿氯米松稳定性考虑，控制在偏酸性范围，但不同剂型(该专利技术为洗剂，与乳膏剂有质的区别)，不同辅料种类构成的不同处方对产品pH值的适应范围不同，所以该专利技术pH值范围仅对该专利技术的处方洗剂有效，对二丙酸阿氯米松乳膏制备所需的pH值也无任何提示作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种质量稳定性的二丙酸阿氯米松外用制剂。乳膏剂具有良好的涂展性和舒适性，是皮肤局部给药局部治疗最优的剂型，有利于药效的发挥及患者的顺应性。因此，本专利技术要提供的制剂是二丙酸阿氯米松乳膏剂。本专利技术所要解决的技术难点有二：一是为难溶解的二丙酸阿氯米松找到合适的溶剂，二是保证易发生水解的二丙酸阿氯米松制剂的质量稳定，而乳膏剂型特点决定了其制剂中必然会加水，保证活性成分在含水膏体中的稳定性是另一大难题。为实现上述目的，本专利技术做了大量实验研究：二丙酸阿氯米松溶解性较差，在水和较多有机溶剂中均难溶，本专利技术选择丙二醇作为溶剂。众所周知，药物只有在溶解状态下才有利于吸收增效，但是，化合物的溶解和分解是一对矛盾，二丙酸阿氯米松溶解又会增定不稳定性。因此溶剂的用量、溶解时间、温度等因素都会对专利技术效果产生影响。经试验表明，常温下丙二醇对二丙酸阿氯米松溶解性较差，数小时也不能完全溶解，本专利技术考察了丙二醇对二丙酸阿氯米松各种溶解条件，以及制剂中的其它各种可变参数，得到如下结论：1、本专利技术发现二丙酸阿氯米松溶解与丙二醇用量有关丙二醇用量越大，二丙酸阿氯米松溶解越快(数据详见表1)。2、本专利技术发现二丙酸阿氯米松溶解与溶解温度有关溶解温度越高，溶解越快。50℃水浴需要60～90分钟溶解，60℃水浴仅需40～60分钟溶解(数据详见表1)。3、本专利技术发现二丙酸阿氯米松化学稳定性也与溶解温度有关丙二醇对二丙酸阿氯米松存在化学不稳定问题，溶解温度越高，时间越长，越不利于二丙酸阿氯米松的化学稳定性，有关物质增加明显(数据详见表2)；4、本专利技术发现二丙酸阿氯米松化学稳定性与丙二醇的质量有关不同丙二醇来源、丙二醇不同用量对二丙酸阿氯米松化学稳定性影响也较大(数据详见表3)。本专利技术可以使用注射级别，普通外用或口服级别的丙二醇，只要丙二醇质量能保证即可。当选择注射液级别丙二醇(该丙二醇在制药领域可用于制备注射剂，杂质水平较低，标准控制更严)，效果最好。本专利技术为了保证丙二醇能顺利溶解主药，同时保证其具有良好的稳定性，除选择优质丙二醇外，对丙二醇用量、溶解温度进行了筛选，最终确定二丙酸阿氯米松0.05～0.1份用溶剂丙二醇20～35份，优选25～30份，水浴溶解温度50～60℃，溶解1小时左右。所述份是重量份。5、本专利技术发现二丙酸阿氯米松的溶解速率与其粒度有关本专利技术经实验发现，将二丙酸阿氯米松进行粉碎，控制粒度在D90≤15μm，试验表明在此粒度以下，溶解速率有较大提高，满足溶解需求。通常对于主药以溶液态存在的制剂，很少控制产品本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二丙酸阿氯米松乳膏，其特征是，用丙二醇作为活性成分二丙酸阿氯米松的溶剂，用氯甲酚作为稳定剂。

【技术特征摘要】
1.一种二丙酸阿氯米松乳膏，其特征是，用丙二醇作为活性成分二丙酸阿氯米松的溶剂，用氯甲酚作为稳定剂。2.权利要求1所述的乳膏，各成分的用量比是：二丙酸阿氯米松0.05～0.1份，丙二醇20～35份，氯甲酚0.05～0.2份，所述份是重量份。3.权利要求2所述的乳膏，其特征在于，所述二丙酸阿氯米松的粒度为D90≤15μm，丙二醇用量为25～30份。4.权利要求1所述的乳膏，还具有pH组合调节剂，用量为调节膏体pH值至4.3～5.7。5.权利要求4所述的乳膏，其特征在于，所述pH组合调节剂由磷酸二氢钠和磷酸组成，配比是磷酸二氢钠1～5重量份，磷酸0.01～0.5重量份；膏体pH为5.0～5.2。6.权利要求1所述的乳膏，其特征在于，制剂中油相与水相的配比是油相4～7份:水相7～9份，所述份是重量份。7.权利要求6所述的乳膏，其特征在于，所述油相的组成为：十六十八醇5～10份，白凡士林5～15份，聚乙二醇-100-硬脂酸酯2～5份，单硬脂酸甘油酯2～5份，鲸蜡醇聚醚-203～8份，所述份是重量份。8.权利要求1～7所述的乳膏，其特征在于，膏体粘度为4500～6000mPa.s。9.权利要求1所述的二丙酸阿氯米松乳膏的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐飞，程霞，林子祺，
申请(专利权)人：重庆华邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50