BH4拮抗剂及其相关方法技术

本披露涉及BH4抑制剂及其相关治疗用途。在某些实施例中，本披露涉及治疗或预防如肺癌的癌症的方法，这些方法包括将治疗有效量的、包括在此披露的化合物或药学上可接受的盐的药用组合物给予至对其有需要的受试者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】声明本专利技术是由美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)资助的在批准号R01CA136534和DA028821下由政府支持进行的。政府在本专利技术中具有一定权利。相关申请的交叉引用本申请要求于2014年5月5日提交的美国临时申请号61/988,332的优先权，将该申请的全部内容通过引用特此结合。背景对于非小细胞肺癌(NSCLS)来说总存活率约为16％，然而对于SCLC来说总存活率是6％。杰马勒(Jemal)等人，临床肿瘤杂志(CACancerJ.Clin.)，(2007)，57，43-66。克服肺癌对化放疗或表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗的耐药性将证实是显著的成就。B-细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)是凋亡调节蛋白的Bcl-2家族的成员。Bcl-2在多种癌症中广泛表达，包括肺癌、白血病、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、头/颈癌等。涉及癌症对化疗的耐药性的一个主要因素是Bcl-2和Bcl-2样蛋白的过度表达。已经证实Bcl-2的BH4结构域是Bcl-2的抗凋亡功能所需的结构域，该抗凋亡功能和增加的癌症化疗耐药性相关。Bcl-2在SCLC和NSCLC两种细胞中都广泛地表达。因为超过60％的NSCLC患者表达EGFR，已经鉴定EGFR是NSCLC治疗的重要治疗性靶标。通过EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(即厄洛替尼或吉非替尼)的EGFR抑制代表肺癌疗法的有前景的方法。不幸的是，起初从厄洛替尼疗法中受益的患者在6-12个月之后发展出对厄洛替尼的获得性耐药性。该机制尚未完全了解但可以与EGFR非依赖性途径的激活、另外的EGFR基因突变的发生或靶标的缺失相关。除作为抗凋亡蛋白起作用，Bcl-2还可以促进肿瘤血管生成。在低氧情况下，Bcl-2在黑色素瘤和乳腺癌中促进低氧诱导因子-1(HIF-1)介导的血管内皮生长因子(VEGF)表达。参见特里肖利奥(Trisciuoglio)等人，细胞死亡与分化(CellDeathandDifferentiation)(2011)，1-12。在低氧情况下，在BH4结构域处的突变在人黑色素瘤细胞中和如结肠癌、卵巢癌和肺癌的其他人类肿瘤组织型中消除了Bcl-2诱导VEGF蛋白表达和转录活性的能力。BH4肽足以通过损害HIF-1α蛋白泛素化而增加HIF-1α蛋白半衰期并且增强VEGF在暴露于低氧下的黑色素瘤细胞中的分泌。HIF-1α在包括以下项的许多肿瘤类型中过度表达：结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、和肾癌。参见钟(Zhong)等人的摘要，癌症研究(CancerRes.)，1999，59(22)：5830，标题为“在常见人类癌症及其转移中低氧诱导因子1α的过度表达(Overexpressionofhypoxia-induciblefactor1alphaincommonhumancancersandtheirmetastases)”。还参见西门扎(Semenza)，国际医学(InternMed.),2002，41(2)：79-83，标题为“低氧诱导因子1在人类癌症中的参与(Involvementofhypoxia-induciblefactor1inhumancancer)”；钟(Zhong)等人，生物化学和生物物理研究通讯(BiochemBiophysResCommun)，2001，284(2)：352-6，标题为“低氧诱导因子1α和1β蛋白在人前列腺癌细胞中共享通用信号传导通路(Hypoxia-induciblefactor1alphaand1betaproteinssharecommonsignalingpathwaysinhumanprostatecancercells)”；皮(Pugh)等人，乳腺癌研究(BreastCancerRes)，2001，3(5)：313-7，标题为“在乳腺癌中的低氧和氧化应激(Hypoxiaandoxidativestressinbreastcancer)。低氧信号通路(Hypoxiasignallingpathways)”；以及嘉初马娜拉基(Giatromanolaki)等人，英国癌症杂志(BrJCancer.)，2001，85(6)：881-90，标题为“低氧诱导因子-1α和2α在可操作的非小细胞肺癌中与肿瘤的血管生成/分子特性及存活的相关(Relationofhypoxiainduciblefactor1alphaand2alphainoperablenon-smallcelllungcancertoangiogenic/molecularprofileoftumoursandsurvival)。”某些二氨基蒽醌衍生物是血管生成抑制剂并且已被提议作为潜在的抗癌药物。参见塔卡诺(Takano)等人，药理学与实验治疗学杂志(JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics)，(1994)，271(2)，1027-33。还参见美国专利6,465,522、5,733,880、5,436,243、以及5,344,841。概述本披露涉及BH4抑制剂及其相关治疗用途。在某些实施例中，本披露涉及治疗或预防如肺癌的癌症的方法，这些方法包括将治疗有效量的、包括在此披露的化合物或药学上可接受的盐的药用组合物给予至对其有需要的受试者。在某些实施例中，本披露涉及在此披露的任选地被一个或多个取代基取代的化合物或衍生物。在某些实施例中，本披露涉及具有化学式I的化合物，化学式I或其盐，其中X是-(CR8R9)n-；Y是卤素、NH、CH2、O、或S；Z是-(CR10R11)m-或桥联芳基；n是1、2、3、或4；m是1、2、3、或4；R1是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R12取代；R2是氢或烷基；或R1和R2形成任选地被一个或多个R12取代的杂环基；R3是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R3任选地被一个或多个相同或不同的R12取代；R8、R9、R10、和R11各自单独且独立地是氢、卤素、或羟基；R12是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R12任选地被一个或多个相同或不同的R13取代；R13是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式I的化合物，或其盐，其中X是‑(CR8R9)n‑；Y是卤素、NH、CH2、O、或S；Z是‑(CR10R11)m‑或桥联芳基；n是1、2、3、或4；m是1、2、3、或4；R1是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R12取代；R2是氢或烷基；或R1和R2形成任选地被一个或多个R12取代的杂环基；R3是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R3任选地被一个或多个相同或不同的R12取代；R8、R9、R10、和R11各自单独且独立地是氢、卤素、或羟基；R12是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R12任选地被一个或多个相同或不同的R13取代；R13是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N‑甲基‑N‑乙氨基、乙酰基氨基、N‑甲基氨甲酰基、N‑乙基氨甲酰基、N,N‑二甲基氨甲酰基、N,N‑二乙基氨甲酰基、N‑甲基‑N‑乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N‑甲基氨磺酰基、N‑乙基氨磺酰基、N,N‑二甲基氨磺酰基、N,N‑二乙基氨磺酰基、N‑甲基‑N‑乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.05 US 61/988,3321.一种具有化学式I的化合物，或其盐，其中X是-(CR8R9)n-；Y是卤素、NH、CH2、O、或S；Z是-(CR10R11)m-或桥联芳基；n是1、2、3、或4；m是1、2、3、或4；R1是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R12取代；R2是氢或烷基；或R1和R2形成任选地被一个或多个R12取代的杂环基；R3是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R3任选地被一个或多个相同或不同的R12取代；R8、R9、R10、和R11各自单独且独立地是氢、卤素、或羟基；R12是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R12任选地被一个或多个相同或不同的R13取代；R13是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是碳环基或杂环基并且Y是NH或CH2。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Z是-(CR10R11)m-并且m是3。4.如权利要求1-3所述的化合物，其中R3是杂环基。5.如权利要求1-4所述的化合物，其中R3是被烷基取代的杂环基，其中该烷基被一个或多个卤素或羟基取代。6.如权利要求1-5所述的化合物，其中R3是烷基磺酰胺或芳基磺酰胺。7.如权利要求1-6所述的化合物，其中R1是杂环基并且n是1或3。8.如权利要求1-7所述的化合物，其中R10和R11中的至少一个是羟基。9.如权利要求1-8所述的化合物，选自下组：1,4-双((环氧乙烷-2-基甲基)氨基)蒽-9,10-二酮；1-((环丙基甲基)氨基)-4-((3-吗啉代丙基)氨基)蒽-9,10-二酮；1-((3-吗啉代丙基)氨基)-4-((3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)氨基)蒽-9,10-二酮；1-((2,3-二羟丙基)氨基)-4-((3-吗啉代丙基)氨基)蒽-9,10-二酮；1-((2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)氨基)-4-((3-吗啉代丙基)氨基)蒽-9,10-二酮；1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-((3-吗啉代丙基)氨基)蒽-9,10-二酮；1-((3-吗啉代丙基)氨基)-4-((环氧乙烷-2-基甲基)氨基)蒽-9,10-二酮；1-((2-((2-羟乙基)氨基)乙基)氨基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓兴明，周嘉，丁春勇，
申请(专利权)人：爱默蕾大学，德克萨斯大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US