抗菌的喹唑啉‑4(3H)‑酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式I的抗菌化合物及其盐，其中R1是H或卤素；R2是基团M；R3是H或卤素；M是MA或MB其中A是键或C≡C；R1A是H或卤素；R2A是H、烷氧基或卤素；R3A是H、烷氧基、羟基烷氧基、羟基烷基、1,2‑二羟基乙基、二烷基氨基、1‑羟基甲基‑环丙‑1‑基、1‑((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基‑环丙‑1‑基、3‑羟基氧杂环丁‑3‑基、吗啉‑4‑基烷基或吗啉‑4‑基烷氧基；且R1B是如权利要求1中所定义的基团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是关于抗菌的喹唑啉-4(3H)-酮衍生物、含有它的医药组合物及该等化合物在制造用于治疗细菌感染的医药中的用途。该等化合物是有效抵抗各种人类及兽类病原体、尤其革兰氏阴性(Gram-negative)需氧及厌氧细菌的有用抗微生物药剂。本专利技术化合物可视情况与一或多种有效抵抗细菌感染的治疗剂组合依序或同时使用。抗生素的广泛使用已对微生物施加选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性机制。现代医学及社会经济行为因产生病原体微生物在(例如)人工关节中缓慢生长的情形及因支持(例如)免疫受损患者中的长期宿主贮存而加剧抗性出现的问题。在医院环境中，愈来愈多数量的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、肠球菌(Enterococcusspp.)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)(例如克雷伯氏肺炎杆菌(Klebsiellapneumonia))、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumanii)及绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)的菌株(主要感染源)正变得对多种药物具有抗性且因此难以(若并非不可能)治疗。革兰氏阴性有机体尤其如此，其中该情形正变得令人担忧，此乃因几十年来一直未批准新颖药剂且似乎缺少研发的管道。因此，医学业内急需针对革兰氏阴性抗性细菌、尤其第三代抗头孢菌素(cephalosporin)及碳青霉烯(carbapenem)的克雷伯氏肺炎杆菌及多药物抗性绿脓杆菌及鲍氏不动杆菌的新颖抗菌化合物。解决对已确立类别的抗生素的交叉抗性问题的一种方式是抑制新的主要靶标。就此而言，LpxC(其是脂多糖(革兰氏阴性细菌外膜的主要组分)的生物合成中的酶)已得到一些关注，且最近已公开关于LpxC抑制剂的若干专利申请案。例如，WO2011/045703阐述式(A1)抗菌化合物其中R1是(C1-C3)烷基；R2是H或(C1-C3)烷基；X是CH2、O、NH、S或SO2；A是视情况经取代的苯基或6元杂芳基；L不存在或是S、SH、OH、-(CH2)p-O-(CH2)n-、-(CH2)p-O-(CH2)z-O-(CH2)n-、-S-(CH2)z-或-(CH2)z-S-；D不存在或是含有视情况悬垂(C1-C3)烷基链的碳环或杂环组分的视情况经取代的基团；T不存在或是-(CH2)z-、-(CH2)z-O-或-O-(CH2)p-C(O)-(CH2)n-；G不存在或是视情况经取代的碳环或杂环基；且n及p是各自在0至3范围内的整数且z是在1至3范围内的整数。WO2011/073845及WO2012/120397阐述具有类似于式(A1)的结构式的抗菌化合物，其中然而对应于式(A1)的基团A的基团分别代表吡啶-2-酮或氟吡啶-2-酮残基。WO2012/137094阐述式(A2)及(A3)的抗菌化合物其中R1是(C1-C3)烷基；R2是H或(C1-C3)烷基；R3是H、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基、氰基、(C1-C3)卤烷氧基、(C1-C3)卤烷基、卤素或羟基；L是键、-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNR4(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR4(CH2)p-、-(CH2)nCONR4(CH2)p-或-(CH2)nNR4CO(CH2)p-；R4及R5独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或甲酰基；n是0、1、2、3或4；p是0、1、2、3或4；R6是(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基-NR4-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫代羰基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR4-、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基硫基、(C5-C8)环烷基-NR4-、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基氧基、(C5-C12)杂芳基硫基、(C5-C12)杂芳基-NR4-、(C3-C13)杂环基、(C3-C13)杂环基氧基、(C3-C13)杂环基硫基、(C3-C13)杂环-NR4-、羟基(C1-C10)烷基、巯基(C1-C6)烷基、(NR4R5)烷基,或(NR4R5)羰基；且R7不存在或是(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)杂环基或(C3-C13)杂环基(C1-C6)烷基。WO2012/137099阐述式(A4)的抗菌化合物其中R1是(C1-C3)烷基；R2是H或(C1-C3)烷基；R3是H或(C1-C3)烷基；X是N或CR4；Y是N或CR4；R4是H或(C1-C3)烷基；L是键、(C2-C6)亚烯基、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚炔基、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR5(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR5(CH2)p-、-(CH2)nNR5SO2(CH2)p-、-(CH2)nCONR5(CH2)p-或-(CH2)nNR5CO(CH2)p-；R5及R6独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或甲酰基；n是0、1、2、3或4；p是0、1、2、3或4；R7是(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基-NR5-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫代羰基、(C2-C6)炔基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR5-、氰基、氰基(C1-C6)烷基、(C5-C8)环烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基硫基、(C5-C8)环烷基-NR5-(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基氧基、(C5-C12)杂芳基硫基、(C5-C12)杂芳基-NR5-、(C3-C13)杂环基、(C3-C13)杂环基氧基、(C3-C13)杂环基硫基、(C3-C13)杂环基-NR5-、羟基(C1-C10)烷基、巯基(C1-C6)烷基、(NR5R6)烷基或(NR5R6)羰基；且R8不存在或是(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)杂环基或(C3-C13)杂环基(C1-C6)烷基。WO2013/170165尤其阐述式(A5)抗菌化合物其中A是经取代的烷基，其中至少一个取代基是羟基，或A是经取代的环本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，其中R1是H或卤素；R2是基团M；R3是H或卤素；M是以下所代表的基团MA及MB中的一者其中A代表键或C≡C；R1A是H或卤素；R2A是H、(C1‑C3)烷氧基或卤素；R3A是H、(C1‑C3)烷氧基、羟基(C2‑C4)烷氧基、羟基(C1‑C4)烷基、1,2‑二羟基乙基、二(C1‑C3)烷基氨基、1‑羟基甲基‑环丙‑1‑基、1‑((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基‑环丙‑1‑基、3‑羟基氧杂环丁‑3‑基、吗啉‑4‑基‑(C1‑C2)烷基或吗啉‑4‑基(C2‑C3)烷氧基；且R1B是羟基(C1‑C3)烷基、氨基(C1‑C3)烷基、[二(C1‑C3)烷基氨基]‑(C1‑C3)烷基、1,2‑二羟基丙‑3‑基、1‑氨基‑环丙‑1‑基、1‑羟基甲基‑环丙‑1‑基、1‑((磷酰氧基)甲基)环丙‑1‑基、反式‑2‑羟基甲基‑环丙‑1‑基,反式‑2‑氨基甲基‑环丙‑1‑基、1‑氟‑2‑羟基甲基‑环丙‑1‑基、反式‑2‑羟基甲基‑1‑甲基‑环丙‑1‑基、2‑氟‑2‑羟基甲基‑环丙‑1‑基、反式‑2‑羟基甲基‑2‑甲基‑环丙‑1‑基、1‑(1,2‑二羟基乙基)‑环丙‑1‑基、反式‑2‑(1,2‑二羟基乙基)‑环丙‑1‑基、1‑(羟基甲基)环丁‑1‑基、3‑羟基氧杂环丁‑3‑基、3‑(羟基(C1‑C3)烷基)氧杂环丁‑3‑基、3‑羟基硫杂环丁烷‑3‑基、反式‑(顺式‑3,4‑二羟基)‑环戊‑1‑基、3‑(2‑氨基乙酰胺基)环戊基、3‑羟基甲基二环[1,1,1]戊‑1‑基或3‑羟基氧杂环丁‑3‑基甲基；或此化合物的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.16 EP 14168718.61.一种式I化合物，其中R1是H或卤素；R2是基团M；R3是H或卤素；M是以下所代表的基团MA及MB中的一者其中A代表键或C≡C；R1A是H或卤素；R2A是H、(C1-C3)烷氧基或卤素；R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、二(C1-C3)烷基氨基、1-羟基甲基-环丙-1-基、1-((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基-环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基或吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B是羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、[二(C1-C3)烷基氨基]-(C1-C3)烷基、1,2-二羟基丙-3-基、1-氨基-环丙-1-基、1-羟基甲基-环丙-1-基、1-((磷酰氧基)甲基)环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-环丙-1-基,反式-2-氨基甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-1-甲基-环丙-1-基、2-氟-2-羟基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-2-甲基-环丙-1-基、1-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、反式-2-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、1-(羟基甲基)环丁-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁烷-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)环戊基、3-羟基甲基二环[1,1,1]戊-1-基或3-羟基氧杂环丁-3-基甲基；或此化合物的盐。2.如权利要求1所述的式I化合物，其是式ICE化合物其中R1是H或卤素；R2是基团M；R3是H或卤素；M是以下所代表的基团MA及MB中的一者其中A代表键或C≡C；R1A是H或卤素；R2A是H、(C1-C3)烷氧基或卤素；R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、二(C1-C3)烷基氨基、1-羟基甲基-环丙-1-基、1-((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基-环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基或吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B是羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、二甲基氨基-(C1-C3)烷基、1,2-二羟基丙-3-基、1-氨基-环丙-1-基、1-羟基甲基-环丙-1-基、1-((磷酰氧基)甲基)环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-环丙-1-基、反式-2-氨基甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-1-甲基-环丙-1-基、2-氟-2-羟基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-2-甲基-环丙-1-基、1-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、反式-2-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、1-(羟基甲基)环丁-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)环戊基、3-羟基甲基二环[1,1,1]戊-1-基或3-羟基氧杂环丁-3-基甲基；或此化合物的盐。3.如权利要求1所述的式I化合物，其是式IP化合物其中R1是H或卤素；R2是基团M；R3是H或卤素；M是以下所代表的基团MA及MB中的一者其中A代表键或C≡C；R1A是H或卤素；R2A是H、(C1-C3)烷氧基或卤素；R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、二(C1-C3)烷基氨基、1-羟基甲基-环丙-1-基、1-((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基-环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基或吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B是羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1,2-二羟基丙-3-基、1-氨基-环丙-1-基、1-羟基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-环丙-1-基、反式-2-氨基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-1-甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-2-甲基-环丙-1-基、1-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、反式-2-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁烷-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)环戊基或3-羟基甲基二环[1,1,1]戊-1-基；或此化合物的盐。4.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中R1是H或氟，R3是H或氟，R1A若存在则是H或氟，且R2A若存在则是H；或此化合物的盐。5.如权利要求1至4中任一项所述的式I化合物，其中R1是基团MA；或此化合物的盐。6.如权利要求5所述的式I化合物，其中A代表键；或此化合物的盐。7.如权利要求5所述的式I化合物，其中A代表C≡C；或此化合物的盐。8.如权利要求7所述的式I化合物，其中R1A是H或氟，R2A是H，且R3A是羟基甲基、1,2-二羟基乙基或3-羟基氧杂环丁-3-基；或此化合物的盐。9.如权利要求1至4中任一项所述的式I化合物，其中R2是基团MB；或此化合物的盐。10.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中R2是基团MB，且R1B是1-氨基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-1-甲基-环丙-1-基、2-氟-2-羟基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-2-甲基-环丙-1-基、反式-2-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟基甲基二环[1,1,1]戊-1-基；或此化合物的盐。11.如权利要求1所述的式I化合物，其是选自以下：-(R)-4-(7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；-(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-氧代基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺；-(R)-N-羟基-4-(7-(((1S,2S)-2-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；-(R)-N-羟基-4-(7-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；-(R)-N-羟基-4-(7-(((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；-(R)-N-羟基-4-(7-((1-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；-(R)-4-(7-(5-氨基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；-(R)-N-羟基-4-(7-((4-(2-羟基乙基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；-(R)-4-(6-氟-7-(((1S,2S)-2-(羟基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；-(R)-4-(7-((R)-5,6-二羟基己-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；-(R)-4-(6-氟-7-(((1R,2R)-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：珍克里斯多夫·高文，珍菲利普·苏里韦特，盖丽·沙普，阿泽利·迷尔莉，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH