利用拉瑞唑来治疗乳糜泻的方法技术

本发明专利技术提供了包含拉瑞唑来的组合物。本发明专利技术还提供了使用拉瑞唑来组合物治疗有症状的乳糜泻患者的乳糜泻的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2014年4月4日提交的美国临时专利申请No.61/975,128的权益，其全部公开内容在此通过引用整体并入。专利
本专利技术提供了用于治疗乳糜泻的组合物和方法。具体地，本专利技术提供了用于治疗有症状的或活动性乳糜泻的方法，包括对无麸质饮食无应答的患者或患有难治性乳糜泻的患者。背景乳糜泻是由摄入麸质(小麦、黑麦和大麦中的蛋白质)引发的遗传性自身免疫性疾病。患有乳糜泻的个体具有增加的肠通透性，其允许麸质分解产物(乳糜泻的触发抗原)到达肠相关淋巴样组织，从而引发炎性应答，包括炎性细胞因子释放和T细胞募集。乳糜泻的特征在于小肠粘膜的慢性炎症，其可导致小肠绒毛的萎缩和不同的症状，诸如吸收不良、腹泻、腹痛、腹胀和恶心。另外，乳糜泻还与包括小脑共济失调、脑萎缩、周围神经病、癫痫、认知功能恶化、抑郁和焦虑的神经病症和精神病症相关。总之，这些症状导致乳糜泻患者的生活质量的显著下降。目前没有药理学疗法可用于治疗乳糜泻。相反，乳糜泻患者的唯一治疗选择是终生坚持无麸质饮食(GFD)。然而，饮食习惯的改变难以保持，并且完全无麸质的食品不能广泛获得。因此，不充分的饮食顺应性在乳糜泻患者中是很常见的。对饮食顺应性差的长期后果包括发生骨质疏松症、胃癌、食管癌或结肠癌和T细胞淋巴瘤的风险。另外，持续的胃肠道症状常常导致显著的发病率，同时乳糜泻患者的生活质量显著下降。此外，约10％的经诊断患有乳糜泻的患者在无麸质饮食的情况下不会变得更好，因此对GFD无应答或具有难治性乳糜泻。因此，仍然迫切需要用于治疗乳糜泻的有效药理学疗法。专利技术概述本专利技术提供了治疗乳糜泻的方法，包括与无麸质饮食(GFD)结合。本专利技术提供了治疗尽管合理地或基本上遵循GFD但仍然存在症状或活动性的乳糜泻的方法。在一些实施方案中，本专利技术提供了治疗患有难治性乳糜泻或对GFD无应答的乳糜泻的患者的方法。所述方法包括施用包含拉瑞唑来或其盐的药物组合物。拉瑞唑来是促进GI紧密连接完整性的肽剂。当例如，以在约0.25mg至约1mg的范围内的拉瑞唑来的量施用于GI时，有症状的、活动性、难治性和/或非应答性乳糜泻得以减少或改善。如本文所公开的，拉瑞唑来对于长期使用是安全和有效的，并且在各种实施方案中，随着拉瑞唑来的长期使用，乳糜泻症状(包括GI症状、腹部症状和非胃肠道症状)继续下降。例如，在各种实施方案中，将每日约2或3次向乳糜泻患者施用组合物，持续至少约8周。在一个实施方案中，施用所述组合物至少约9周，至少约10周，或至少约12周，或更长，诸如至少约6个月或至少约1年。所述组合物可在饭前施用，以在意外暴露于麸质或有意暴露少量麸质的情况下促进GI中的紧密连接的完整性。在各种实施方案中，在开始利用拉瑞唑来治疗时，乳糜泻患者可能经历一种或多种症状，诸如腹部域症状(abdominaldomainsymptom)、腹泻和便溏域症状(loosestoolsdomainsymptom)、恶心域症状、胃肠道症状和非GI域症状，尽管一直处于GFD中。在一些实施方案中，尽管相当或基本遵守GFD，但患者经历非胃肠道域症状以及腹部域症状、腹泻和便溏域症状、恶心症状和/或胃肠道域症状。示例性乳糜泻症状包括多种腹部绞痛、腹痛、腹胀、胀气、腹泻、便溏、恶心、呕吐、消化不良、反流、便秘、呕吐、头痛和疲劳。在一些实施方案中，乳糜泻患者正经历疱疹样皮炎。在治疗之前，患者可以每周经历至少约2个，或至少约3个，至少约4个，至少约5个，至少约6个或至少约7个CeDPRO症状日，在用拉瑞唑来治疗至少约8周后所述症状日减少一天或多天。例如，在用拉瑞唑来治疗时，患者每周经历1个，2个或更多个CeDPRO改善的症状日(或无症状日)，并且随着时间的推移症状可以基本上或完全消退。从下面的详细描述中，本专利技术的其它方面和实施方案将是显而易见的。附图简述图1显示了包括每日3次(TID)施用0.5mg、1.0mg或2.0mg醋酸拉瑞唑来的临床研究的时间表。该研究分三个阶段进行：4周单盲，安慰剂准备期；12周双盲，随机化期；和4周单盲，耗尽期。图2显示，在安慰剂准备期(run-inperiod)(第3周)期间，显著百分比的无麸质饮食的乳糜泻患者报告了CeDPRO症状。图3A(MITT群体)和3B(符合方案的群体)显示醋酸拉瑞唑来显著减轻了乳糜泻患者的胃肠道症状，如通过CeDGSRS评分所测量的。图4显示醋酸拉瑞唑来显著减轻了乳糜泻患者的胃肠道症状，如通过从基线至治疗结束时CeDGSRS评分的变化所测量的。图5A(MITT群体)和5B(符合方案的群体)显示用安慰剂、0.5mg、1.0mg或2.0mgTID的醋酸拉瑞唑来治疗的乳糜泻患者的CeDPro腹部域评分。图6A(MITT群体)和6B(符合方案的群体)显示用安慰剂、0.5mg，1.0mg或2.0mgTID的醋酸拉瑞唑来治疗的乳糜泻患者的CeDPro胃肠道评分。图7显示醋酸拉瑞唑来显著减轻了乳糜泻患者的胃肠道症状，如通过总GSRS评分所测量的。图8显示，如通过总GSRS评分(即，腹泻综合征、消化不良综合征、便秘综合征、腹痛综合征和反流性疼痛综合征)的各个域所测量的，0.5mg乙酸拉瑞唑来TID显著减轻胃肠道症状。图9显示醋酸拉瑞唑来减少乳糜泻患者的排便次数。图10显示醋酸拉瑞唑来减少了具有5-7的BSFS评分的腹泻/便溏次数。图11显示醋酸拉瑞唑来在12周的治疗中有≥6周降低了CeDPRO腹部域评分的每周平均值的基线。。图12显示醋酸拉瑞唑来在12周的治疗中有≥6周降低了CeDGSRS评分的每周平均值的基线。图13A(MITT群体)和13B(符合方案的群体)显示乙酸拉瑞唑来增加了乳糜泻患者的CeDPRO改善的症状日的平均每周数目。图14A(MITT群体)、14B(符合方案的群体)和14C(MITT和符合方案的群体)显示乙酸拉瑞唑来减少乳糜泻患者的CeDPRO症状日的平均每周数目。图15显示醋酸拉瑞唑来降低乳糜泻患者的平均CeDPRO非胃肠道域评分。图16A(MITT群体)和16B(符合方案的群体)显示醋酸拉瑞唑来治疗对CeDPRO总体健康评分的影响。详述本专利技术提供了治疗乳糜泻(包括处于无麸质饮食(GFD)的情况下的患者，包括尽管相当或基本遵守GFD但具有明显症状的患者)的方法。根据本专利技术，用拉瑞唑来或其盐(例如醋酸盐)治疗患者。拉瑞唑来是促进胃肠道中的紧密连接完整性的肽剂。拉瑞唑来具有氨基酸序列：GlyGlyValLeuValGlnProGly(SEQIDNO：1)，并且可被配制用于在GI(例如，小肠和/或大肠)的受影响部分(包括十二指肠、空肠和回肠的一种或多种)中靶向释放。可以例如通过测量抗肌内膜抗体、抗组织转谷氨酰胺酶抗体(抗-tTG)和/或抗-脱酰胺的麦醇溶蛋白肽(抗DGP)的血清水平来鉴定、诊断或确认乳糜泻患者。还可例如通过小肠活检和/或胶囊内窥镜检查来乳糜泻患者。另外，可筛选患者的编码人白细胞抗原HLA-DQ2和HLA-DQ8的基因，所述基因与乳糜泻有统计学相关性。在各种实施方案中，乳糜泻患者可能不会合理地或基本上不遵循无麸质饮食，这意味着麸质暴露不仅仅是无意的性质。根据本专利技术，可减少、改善或预防这些患者的乳糜性症状，从而允许一定的GFD不遵守。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗乳糜泻的方法，所述方法包括：向有症状的乳糜泻患者施用含有约0.25mg至约1mg的拉瑞唑来的组合物，所述组合物在十二指肠和空肠中释放所述拉瑞唑来，并且每天约3次施用所述组合物，持续至少约8周。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.04 US 61/975,1281.一种用于治疗乳糜泻的方法，所述方法包括：向有症状的乳糜泻患者施用含有约0.25mg至约1mg的拉瑞唑来的组合物，所述组合物在十二指肠和空肠中释放所述拉瑞唑来，并且每天约3次施用所述组合物，持续至少约8周。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物含有约0.5mg的拉瑞唑来。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物含有约0.25mg、或约0.3mg或约0.4mg的拉瑞唑来。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物含有约0.6mg、约0.7mg、约0.75mg、约0.8mg、约0.9mg或约1mg的拉瑞唑来。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述拉瑞唑来是醋酸拉瑞唑来。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述患者处于无麸质饮食的情况中，仅包括无意暴露于麸质。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述患者具有对无麸质饮食无应答或难治的乳糜泻。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述症状是腹部绞痛、腹痛、腹胀、气胀、腹泻、便溏、恶心、呕吐、消化不良、反流、便秘、呕吐、头痛和疲劳的一种或多种。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述患者正经历头痛或疲劳。10.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述患者正经历选自腹痛、腹部绞痛、腹胀或胀气的一种或多种CeDPRO腹部域症状，和/或选自腹部绞痛、腹痛、腹胀、胀气、腹泻、便溏、恶心、消化不良、反流、便秘和呕吐的一种或多种CeDPROGI域症状，以及所述患者正经历至少一种CeDPRO非GI域症状。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述CeDPRO非GI域症状是头痛或疲劳中的一种或多种。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述患者正经历疱疹样皮炎。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述患者正经历至少2、3、4、5、6或7天的一个或多个CeDPRO症状日，其中CeDPRO症状日是其中腹部绞痛、腹痛、腹胀和胀气的平均值在0至10的标度中被评分为≥2.5或≥3的日子，或其中腹泻和便溏的平均值在0至10的标度中被评分为≥2.5或≥3的日子，或者其中恶心在0至10的标度中被评分为≥2.5或≥3的日子。14.根据权利要求13所述的方法，其中在治疗后，所述患者每周经历一个或多个C...

【专利技术属性】
技术研发人员：温迪·佩罗，布鲁斯·皮科克，
申请(专利权)人：阿尔巴医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US