一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯粉针剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯粉针剂。所述的粉针剂由头孢布烯、无水碳酸钠组成；所述的头孢布烯晶体化合物的结构式如式(I)所示，该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。本发明专利技术粉针剂不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。式（）。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯粉针剂。
技术介绍
头孢布烯(Ceftibuten)是由日本盐野义公司研制的第三代口服广谱头孢菌素，对大多数革兰氏阴性杆菌及部分阳性球菌有较强的抗菌作用，对质粒介导的β-内酰胺酶高度稳定，且具有抗生素后效应；具有抗菌谱广、抗菌活性强、生物利用度高等特点，用于治疗由敏感菌株引起的各种感染，包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、沁尿系统感染、肠炎和胃肠炎等。头孢布烯的化学名称为(+)-(6R,7R)-7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-4-羧基-2-(Z)-丁烯酰胺]-8-氧-5-硫-1-氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二水物，结构式如式(Ⅰ)所示：式（）。β-内酰胺抗生素，如青霉素类药物和头孢菌素类药物，由于母核的稳定性较差，容易发生重排、分解和聚合反应，所形成的聚合物产物与过敏性休克有密切的关系。青霉素中聚合物杂质平均在21.44μg/g时，过敏反应发生率为0.2％；聚合物杂质平均在51.24μg/g时，过敏反应发生率为0.43％；聚合物杂质平均为76.7μg/g时，过敏率为0.74％。头孢菌素过敏反应虽不及青霉素如此严重，但聚合物高时，同样会引起人体过敏反应。头孢布烯遇光、热、水、氧化等不稳定，易产生降解产物，特别是遭受高温的情况下，往往发生降解和聚合反应，生成头孢布烯二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过期的头孢布烯抗生素，由于存放时间过长，也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。还有，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢布烯二水合物，头孢布烯二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。所以对于这类聚合物杂质含量高的头孢布烯二水合物或头孢布烯药物制剂，有必要进一步进行纯化，得到高品质的、纯度高的头孢布烯二水合物晶体。此外，头孢布烯的水溶性差、流动性不好、具有吸湿性等给制剂的制备带来了困难，其制备的胶囊大都存在溶出度低，稳定性不好，聚合物含量高等缺陷。US4812561公开了一种口服头孢菌素的结晶性水合物及其组合物，其公开的结晶水合物为二水合物、三水合物或其混合物，该结晶水合物的制备方法为：将原料溶解在酸水溶液中，使溶液的pH在约室温（具体在0-70℃）上升（具体是升至pH1.5-5.0）以分出结晶。必要时，搅拌混合物使结晶完全。分离出湿的结晶，在室温和约大气压下，在相对湿度不低于15%的惰性气体中干燥。该方法制得的结晶水合物具有高度的稳定性，经加速试验证实，在一个月后，其仍能保持97.8%的效能。本专利技术还提供了一种能长期保持稳定的组合物，发现将此水合物装入明胶硬胶囊并用明胶带封住可使它极不易变色和失活。本专利技术胶囊的制备具体如下：将药理有效量的水合物与添加剂（如填充剂、润滑剂）相混合，然后装入胶囊，在胶囊盖和体整个连接处的周边涂上明胶水溶液，干燥形成明胶带。明胶硬胶囊可是通常的商品胶囊，没有特殊的大小及颜色的限制，可以含燃料和/或色素。但是，申请人经过大量的试验研究证实，本专利技术所得的结晶水合物的杂质含量，尤其是聚合物含量仍很高，其流动性、溶解性也还有待提高。制得的胶囊剂虽然纯度及稳定性较好，但其溶出度、聚合物杂质含量并不理想。CN105153198A公开了一种头孢布烯的制备方法该方法是一种新的制备头孢布烯的方法，其收率高，纯度高，操作简便，是一条绿色清洁的生产工艺，适合于一定规模的工业化生产。HPLC纯度98.5%-99.2%，经测定其衍射数值与US4812561相近，所得结晶水合物的杂质含量，尤其是聚合物含量高，其流动性、溶解性也较差。CN104546862A公开了一种头孢布烯药物组合物及其制备方法，其中胶囊剂由头孢布烯、可压性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶和滑石粉经过特定的制备方法制成。申请人对其制备的胶囊进行了溶出度、杂质检测及稳定性试验，发现其溶出度差，杂质含量高，稳定性也很差。EP3031450A1公开了一种头孢布烯胶囊，其包含了粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，实施例公开的处方为二水头孢布烯、硬脂酸镁、微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠，通过控制二水头孢布烯的粒径，解决了由于头孢布烯低水溶性导致制剂的溶出度不好，影响药物吸收的难题，新开发的头孢布坦制剂在体内易于和快速分散，具有高的吸收和生物利用度。申请人对其制备的胶囊进行了杂质检测及稳定性试验，发现其杂质含量高，稳定性也较差，溶出度有待进一步提高。WO2013151518A1公开了一种包含至少两种不同的具有高水溶解度pH剂的组合物头孢布坦胶囊制剂，所述制剂包含除了至少一种药学上可接受的赋形剂和片剂组合物。可以在本专利技术的制剂中使用的药学可接受的赋形剂可以包含崩解剂，助流剂，润滑剂和粘合剂，其制得的胶囊剂溶出度较高，但经试验发现其杂质、聚合物含量较高，且稳定性较差。本专利技术人以现有头孢布烯粗品为原料，经过大量试验，制得了一种完全不同于现有技术（如US4812561、CN105153198A、市售产品等等）的新晶型的头孢布烯晶体化合物，并通过试验，惊喜地发现该晶体化合物纯度高，聚合物含量低，稳定性好，且不易吸湿、流动性好，大大提高了其溶解性。利用该晶体化合物制成的粉针剂不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种头孢布烯粉针剂，该粉针剂不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。为实现本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案：一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯粉针剂，所述的粉针剂的组成为：头孢布烯1重量份，无水碳酸钠0.1-0.3重量份；所述的头孢布烯的结构式如式(Ⅰ)所示，用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，式（）。优选的，所述的头孢布烯粉针剂的组成为：头孢布烯1重量份，无水碳酸钠0.2重量份。所述的头孢布烯粉针剂由以下制备方法制备而成：（1）按比例称取头孢布烯晶体和无水碳酸钠，充分混合；（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。上述头孢布烯晶体化合物，由以下方法制得：1）将二甲基甲酰胺与水以4:1的体积比配制成混合溶液A；2）取头孢布烯原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；3）将异丙醚和异丙醇以3.5:1的体积比配制成混合溶液B；4）室温下，在超声场作用下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，加毕关闭超声场，降温至3℃，静置2小时，析出晶体，经干燥得到所述的头孢布烯晶体化合物。上述的头孢布烯原料可以是采用现有技术的方法所公开的头孢布烯的合成方法制备得到的头孢布烯，也可以是市售的头孢布烯原料药。上述制备方法中，其中，步骤2）所述混合溶液A的体积与头孢布烯的质量的比为8ml-10ml:1g。步骤4）所述超声场功率为0.5-0.6KW。步骤4）所述混合溶液B的体积为混合溶液A的体积的6-8倍。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯粉针剂，其特征在于：所述的粉针剂的组成为：头孢布烯1重量份，无水碳酸钠0.1‑0.3重量份；所述的头孢布烯的结构式如式(Ⅰ)所示，用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，式（）。

【技术特征摘要】
1.一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯粉针剂，其特征在于：所述的粉针剂的组成为：头孢布烯1重量份，无水碳酸钠0.1-0.3重量份；所述的头孢布烯的结构式如式(Ⅰ)所示，用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，式（）。2.根据权利要求1所述的治疗外科...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱丙慧，解现慈，
申请(专利权)人：临沂草之美医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37