一种阿哌沙班片的制备方法技术

一种阿哌沙班片的制备方法，步骤如下：（1）将阿哌沙班与润湿剂、崩解剂混匀；（2）将步骤（1）所得的混合物干法制粒；（3）将塑形剂与步骤（2）所得颗粒按等量递增法混匀后干法制粒；（4）将塑形剂与步骤（3）颗粒按等量递增法混匀后干法制粒；（5）将步骤（4）颗粒与处方量中剩余塑形剂混匀后干法制粒；（6）将步骤（5）制备好的颗粒与润滑剂混匀；（7）将步骤（6）所得颗粒进行压片，制得片芯；（8）对片芯进行包衣，包衣增重为片芯重量的3‑5%。本发明专利技术通过混合压制粉碎技术，使阿哌沙班在不断混合粉碎过程中与可溶性辅料相互融合，在体内溶出时利于阿哌沙班的溶解，提高主药的快速溶出，从而增加生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学药物制剂领域，具体涉及一种阿哌沙班片的制备方法。
技术介绍
阿哌沙班（Apixaban）化学名称：4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺;4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-唑唑并[3,4-C]吡啶-3-羰胺;分子式为：C25H25N5O4;分子量为：459.50.结构式如下：阿哌沙班披露于美国6，967，208（根据于2002年9月17日提交的美国专利申请10/245,122），将其全面内容通过引用的方式并入本申请，所述阿哌沙班具有凝血因子Xa抑制剂的用途，将其开发为用于需要使用抗血栓药的多种适应症的口服给药方式。阿哌沙班的水溶性（在所有生物学pH情况下为40ug/ml）表明具有小于10mg阿哌沙班（剂量/溶解度比例=250ml）的片剂不会显示溶出度受限的吸收，这因为仅在所诉剂量/溶解度比例大于250ml是才预期溶出度限制。基于对所诉剂量和溶解度的考虑，化合物的粒度不是实现一致血浆分布的关键，这是根据生物药剂学分类系统所做的预测。然而，确定的是使用湿法制粒方法制备的制剂以及将阿哌沙班药物进行微粉后制备的制剂产生并非最近的暴露，湿法制粒技术重复性差，颗粒硬度低，以及原料进行微粉损失过多等缺点，这些都带来质量控制的挑战。
技术实现思路
本专利技术提供一种阿哌沙班片的制备方法，克服了现有技术的原料微粉后损失过大以及湿法制粒技术颗粒不易成形，硬度偏低等缺点，采用干法制粒技术，省去原料微粉化工艺，该方法操作简单，工艺步骤短，可控性强，重现性好，利于实现大生产。为实现上述目的，本专利技术通过如下方案实现：一种阿哌沙班片的制备方法，步骤如下：（1）将处方量阿哌沙班与润湿剂、崩解剂混合均匀；（2）将步骤（1）所得的混合物干法制粒，压力控制在5-25MPa，颗粒粒度在0.1-1.0mm；（3）将塑形剂与步骤（2）所得颗粒按等量递增法混合，混合均匀后使用干法制粒，压力控制在5-25MPa，颗粒粒度在0.1-1.0mm；（4）将塑形剂与步骤（3）颗粒按等量递增法混合，混合均匀后使用干法制粒，压力控制在5-25MPa，颗粒粒度在0.1-1.0mm；（5）将步骤（4）颗粒与处方量中剩余塑形剂混合，混合均匀后使用干法制粒，压力范围控制在5-25MPa，颗粒粒度为0.1-0.5mm；（6）将步骤（5）制备好的颗粒与润滑剂混合均匀；（7）将步骤（6）所得颗粒进行压片，控制硬度在40-60N与适当片重，制得片芯；（8）包衣液配置：将包衣粉加入水制备成5wt%的包衣液；（9）将步骤（7）制得的片芯放入步骤（8）的包衣液中进行包衣，包衣增重为片芯重量的3-5%。优选地，阿哌沙班﹕塑形剂﹕润湿剂﹕崩解剂﹕润滑剂的重量比为2.5﹕(90-95)﹕(1.0-2.5)﹕(1.0-2.5)﹕(0.5-2.5)。进一步地，所述塑形剂为乳糖与微晶纤维素的混合物，且二者的质量比为（1.5-3.0）﹕1。所述润湿剂为十二烷基硫酸钠。所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。所述润滑剂为硬脂酸镁。本专利技术通过混合压制粉碎技术，使阿哌沙班在不断混合粉碎过程中与可溶性辅料融合，在体内溶出时利于阿哌沙班的溶解，提高主药的快速溶出，从而增加生物利用度。本专利技术优点为：采用干法压制粉碎工艺，减少了原料在微粉化过程中的损失以及湿法制粒过程中不易成形等缺点，实现了药物的快速溶出，保证药物的吸收与生物利用度。与市售的原研产品阿哌沙班片（商品名ELQUIS）有等同的体外溶出行为。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细阐述，但不构成对本专利技术的任何限制。实施例1本实施例阿哌沙班片，包括片芯与包衣，所述片芯由以下重量百分比含量的组分组成：阿哌沙班：2.5%，乳糖与微晶纤维素95%（乳糖与微晶纤维素质量比1.5﹕1），交联羧甲基纤维素钠1.0%，十二烷基硫酸钠1.0%，硬脂酸镁0.5%；包衣组分为欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂（亦即欧巴代胃溶型包衣粉）。本实施例制备1000片阿哌沙班片，每片阿哌沙班片中含阿哌沙班2.5mg。本实施例阿哌沙班片的制备方法的具体操作步骤为：1）将处方量阿哌沙班原料2.5g粉碎过80目筛后，与交联羧甲基纤维素钠1.0g，十二烷基硫酸钠1.0g，60目筛预混3次，然后加入三维运动混合机内，混合机频率40Hz，混合20分钟，使用干法制粒机进行制粒，压力为25MPa，制备成1.0mm颗粒；2）将步骤1）混合物加入等量乳糖4.5g在三维运动混合机（混合机频率如上）混合20分钟，使用干法制粒机进行制备颗粒，压力为25MPa，制备成1.0mm颗粒；3）将步骤2）混合物加入等量乳糖9g在三维运动混合机（混合机频率如上）混合20分钟，使用干法制粒机进行制备颗粒，压力为25MPa，制备成1.0mm颗粒；4）将步骤3）混合物加入剩余处方量乳糖及处方量微晶纤维素在三维运动混合机（混合机频率如上）混合20分钟，使用干法制粒机进行制备颗粒，压力为25MPa，制备成1.0mm颗粒；5）将步骤4）混合物加入0.5g硬脂酸镁在三维运动混合机（混合机频率如上）混合10分钟，使用干法制粒机进行制备颗粒，压力为25MPa，制备成0.5mm颗粒；6）将步骤5）混合物进行压制片芯，硬度控制范围在40-60N，片重根据含量进行控制；7）将片芯进行包衣，包衣液配置：称量适量欧巴代胃溶型包衣粉加入适量水制备成5wt%包衣液；包衣参数：进风温度设定为75℃，排风温度45℃，蠕动泵频率8-15Hz，喷枪距离为5-6cm，包衣锅转速8-15rpm，包衣增重为片芯重量的3.3%。实施例2本实施例阿哌沙班片，包括片芯与包衣，所述片芯由以下重量百分比含量的组分组成：阿哌沙班：2.5%，乳糖与微晶纤维素95%（乳糖与微晶纤维素质量比1.5﹕1），交联羧甲基纤维素钠1.0%，十二烷基硫酸钠1.0%，硬脂酸镁0.5%；包衣组分为欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂（亦即欧巴代胃溶型包衣粉）。本实施例制备1000片阿哌沙班片，每片阿哌沙班片中含阿哌沙班2.5mg。本实施例阿哌沙班片的制备方法的具体操作步骤为：1）将处方量阿哌沙班原料2.5g粉碎过80目筛后，与交联羧甲基纤维素钠1.0g，十二烷基硫酸钠1.0g，60目筛预混3次，然后加入三维运动混合机内，混合机频率40Hz，混合20分钟，使用干法制粒机进行制粒，压力为15MPa，制备成0.85mm颗粒；2）将步骤1）混合物加入等量乳糖4.5g在三维运动混合机（混合机频率如上）混合20分钟，使用干法制粒机进行制备颗粒，压力为15MPa，制备成1.0mm颗粒；3）将步骤2）混合物加入等量乳糖9g在三维运动混合机（混合机频率如上）混合20分钟，使用干法制粒机进行制备颗粒，压力为15MPa，制备成0.85mm颗粒；4）将步骤3）混合物加入剩余处方量乳糖及处方量微晶纤维素在三维运动混合机（混合机频率如上）混合20分钟，使用干法制粒机进行制备颗粒，压力为15MPa，制备成0.85mm颗粒；5）将步骤4）混合物加入0.5g硬脂酸镁在三维运动混合机（混合机频率如上）混合10分钟，使用干法制粒机进行制备颗粒，压力本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿哌沙班片的制备方法，其特征在于，步骤如下：（1）将处方量阿哌沙班与润湿剂、崩解剂混合均匀；（2）将步骤（1）所得的混合物干法制粒，压力控制在5‑25MPa，颗粒粒度在0.1‑1.0mm；（3）将塑形剂与步骤（2）所得颗粒按等量递增法混合，混合均匀后使用干法制粒，压力控制在5‑25MPa，颗粒粒度在0.1‑1.0mm；（4）将塑形剂与步骤（3）颗粒按等量递增法混合，混合均匀后使用干法制粒，压力控制在5‑25MPa，颗粒粒度在0.1‑1.0mm；（5）将步骤（4）颗粒与处方量中剩余塑形剂混合，混合均匀后使用干法制粒，压力范围控制在5‑25MPa，颗粒粒度为0.1‑0.5mm；（6）将步骤（5）制备好的颗粒与润滑剂混合均匀；（7）将步骤（6）所得颗粒进行压片，制得片芯；（8）包衣液配置：将包衣粉加入水制备成5 wt %的包衣液；（9）将步骤（7）制得的片芯放入步骤（8）的包衣液中进行包衣，包衣增重为片芯重量的3‑5%。

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班片的制备方法，其特征在于，步骤如下：（1）将处方量阿哌沙班与润湿剂、崩解剂混合均匀；（2）将步骤（1）所得的混合物干法制粒，压力控制在5-25MPa，颗粒粒度在0.1-1.0mm；（3）将塑形剂与步骤（2）所得颗粒按等量递增法混合，混合均匀后使用干法制粒，压力控制在5-25MPa，颗粒粒度在0.1-1.0mm；（4）将塑形剂与步骤（3）颗粒按等量递增法混合，混合均匀后使用干法制粒，压力控制在5-25MPa，颗粒粒度在0.1-1.0mm；（5）将步骤（4）颗粒与处方量中剩余塑形剂混合，混合均匀后使用干法制粒，压力范围控制在5-25MPa，颗粒粒度为0.1-0.5mm；（6）将步骤（5）制备好的颗粒与润滑剂混合均匀；（7）将步骤（6）所得颗粒进行压片，制得片芯；（8）包衣液配置：将包衣粉加入水...

【专利技术属性】
技术研发人员：张明，侯静，刘文省，徐小帆，吴洪仙，
申请(专利权)人：乐普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41