新的多晶型物和盐制造技术

本发明专利技术涉及1‑(3’,4’‑二氯‑2‑氟联苯基‑4‑基)环丙烷羧酸的3种新的多晶型和几种新的盐，以及它们的在阿尔茨海默氏病的预防或治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2011年3月11日、申请号为201180016340.8、专利技术名称为“新的多晶型物和盐”的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及下式的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸(carboxylicacid)的新晶型(crystallineform)和盐：以及它们在预防和治疗诸如阿尔茨海默氏病和其它形式的痴呆等医学病症中的用途。
技术介绍
阿尔茨海默氏病是一种在全世界影响超过3700万人的破坏性神经障碍。迄今，尚未批准能够预防或逆转该疾病的药物。研究和开发工作的一个具体的焦点是，预防突触毒性的β-淀粉样蛋白(Aβ)肽在脑中的形成和它聚集成斑块。在专利申请WO2004/074232中，首次将γ分泌酶调节剂化合物1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸描述为诸如阿尔茨海默氏病等神经变性疾病的大量候选治疗剂之一。该申请没有公开所述化合物的任何晶型或具体的盐。多形态现象被定义为，物质以超过一种晶格排列进行结晶的能力。多形态现象可以影响药物的固态性质的许多方面。物质的不同的晶体修饰可以在许多方面彼此显著不同，诸如它们的溶解度、溶出率和生物利用度。现在已经发现，1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸可以以多种结晶性的多晶型(polymorphicform)存在。此外，已经可能制备所述化合物的新盐的选择。这些新的多晶型物(polymorphs)和盐形式在阿尔茨海默氏病的有效治疗的制剂和进一步开发中是特别有用的。
技术实现思路
本专利技术提供了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的第一种新的多晶型，称作形式I。本专利技术另外提供了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的第二种多晶型，称作形式II。在另一个方面，本专利技术提供了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的第三种多晶型，称作形式III。在另一个方面，本专利技术提供了选自下述的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸盐：Na盐、K盐、Ca盐、L-精氨酸盐、D-精氨酸盐和L-赖氨酸盐。在另一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含本专利技术的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的任意新的多晶型或盐形式和药学上可接受的载体。在另一个方面，本专利技术提供了一种用于预防或治疗患者的神经变性疾病的方法，所述方法包括：施用有效量的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的多晶型或选自下述的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸盐：Na盐、K盐、Ca盐、L-精氨酸盐、D-精氨酸盐和L-赖氨酸盐。附图说明图1显示了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的多晶型I的X-射线衍射图谱(XRDP)。图2显示了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的多晶型II的XRDP。图3显示了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的多晶型III的XRDP。图4显示了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的L-赖氨酸盐的XRDP。具体实施方式现在已经发现，1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸可以以多种结晶性的多晶型存在，其中的3种是稳定的，且已经被鉴别出，并在实施例中进行了表征。术语“结晶性的多晶型物”表示，通过诸如X-射线粉末衍射(XRPD)和红外(IR)-光谱法等分析方法或通过它的熔点(例如，通过示差扫描量热法DSC测得)可以表征的晶体变型。在第一个方面，本专利技术涉及式I化合物的结晶性的多晶型I：即，特征在于具有在下述大约2θ角处表达的特征峰的XRPD图谱的形式：当关于XRPD峰使用时，术语“大约”是指，在2θ±0.2度(以2θ度来表示)的测量中存在不确定性。优选地，形式I结晶性的多晶型物的特征在于，包含下述特征峰的XRPD图谱：所述特征峰具有表1所示的大约2θ值，且具有与在表1中给出的值偏离不超过±30％、优选地不超过±10％的相对强度：表12θ度相对强度(％)17.02100.019.2968.820.4452.323.6757.025.5860.630.0346.5形式I多晶型物也可以定义为具有这样的XRPD图谱：所述XRPD图谱具有基本上如图1所示的特征峰和相对强度。此外，形式I结晶性的多晶型物可以通过它的熔点来表征。因此，本专利技术也包括这样的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的形式I结晶性的多晶型物：其具有在约200℃开始、并在约202℃达到峰值的熔化温度(例如，通过DSC测得)。在第二个方面，本专利技术涉及式I化合物的结晶性的多晶型II，即特征在于具有在下述大约2θ角处表达的特征峰的XRPD图谱的形式：衍射角(°2θ)16.4117.0917.2217.7819.1419.2320.3421.9824.1724.7625.0225.8826.1128.0028.5228.9529.2129.9930.82优选地，形式II结晶性的多晶型物的特征在于，包含下述特征峰的XRPD图谱：所述特征峰具有表2所示的大约2θ值，且具有与在表2中给出的值偏离不超过±30％、优选地不超过±10％的相对强度：表2形式II多晶型物也可以定义为具有这样的XRPD图谱：所述XRPD图谱具有基本上如图2所示的特征峰和相对强度。此外，形式II结晶性的多晶型物可以通过它的熔点来表征。因此，本专利技术也包括这样的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的结晶性的多晶型物：其具有在约200℃开始、并在约202℃达到峰值的熔化温度。在第三个方面，本专利技术涉及式I化合物的形式III，即特征在于具有在下述大约2θ角处表达的特征峰的XRPD图谱的形式：衍射角(°2θ)19.3719.4620.4520.6423.9724.1629.5029.97优选地，形式III结晶性的多晶型物的特征在于，包含下述特征峰的XRPD图谱：所述特征峰具有表3所示的大约2θ值，且具有与在表3中给出的值偏离不超过±30％、优选地不超过±10％的相对强度：表3形式III多晶型物也可以定义为具有这样的XRPD图谱：所述XRPD图谱具有基本上如图3所示的特征峰和相对强度。此外，形式III结晶性的多晶型物可以通过它的熔点来表征。因此，本专利技术也包括这样的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的结晶性的多晶型物：其具有在约198℃开始、并在约200℃达到峰值的熔化温度。本专利技术包括分离成基本上纯的形式或与其它物质(诸如药用赋形剂和/或治疗剂)相混合的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的多晶型物。“基本上纯的”分离的多晶型物表示这样的样品：其中存在的所述多晶型物的量大幅超过相同化合物的其它多晶型物，即相对于样品中式I化合物的总重量，其量超过75％、更优选地超过90％、甚至更优选地超过95％和最优选地超过99重量％。本专利技术也提供了用于制备本专利技术的多晶型物的方法。形式I可以在多种条件下制备，如在实施例中所示。一般而言，将式I化合物溶解于合适的溶剂中，过滤，然后蒸发。优选的溶剂(取决于重结晶条件)包括：1,2-二甲氧基乙烷、1-丁醇、2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1‑(3’,4’‑二氯‑2‑氟联苯基‑4‑基)环丙烷羧酸的结晶性的多晶型物(形式I)，其具有包含在下述大约2θ角处表达的特征峰的X‑射线粉末衍射图谱：

【技术特征摘要】
2010.04.01 EP 10158954.71.1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的结晶性的多晶型物(形式I)，其具有包含在下述大约2θ角处表达的特征峰的X-射线粉末衍射图谱：2.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，它提供基本上符合图1的X-射线衍射(XRPD)图谱。3.1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的结晶性的多晶型物(形式II)，其具有包含在下述大约2θ角处表达的特征峰的X-射线粉末衍射图谱：4.根据权利要求3所述的多晶型物，其特征在于，它提供基本上符合图2的X-射线衍射(XRPD)图谱。5.1-(3’,4’-二氯-...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·皮维蒂，M·戴尔卡内尔，S·L·贾弗雷达，M·库尔齐，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT