TrkA激酶抑制剂、组合物及其方法技术

本发明专利技术涉及式(I)的双环杂芳基苯甲酰胺化合物，其为原肌球蛋白相关的激酶(Trk)家族蛋白激酶抑制剂，并且因此可用于治疗疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障碍或脱髓鞘的疾病、病症、损伤或障碍，或与神经生长因子(NGF)受体TrkA的异常活性相关的疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一类双环杂芳基苯甲酰胺化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物和它们在人体的疗法中的用途。具体而言，本专利技术涉及一类被取代的双环杂芳基苯甲酰胺化合物，其为原肌球蛋白相关的激酶(Trk)家族蛋白激酶抑制剂，并且因此可用于治疗疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障碍或脱髓鞘的疾病、病症、损伤或障碍，或与神经生长因子(NGF)受体TrkA的异常活性相关的疾病或病症。专利技术背景Trk是由神经营养蛋白(NT)活化的高亲和力结合蛋白激酶受体，所述神经营养蛋白(NT)为一组可溶性生长因子，包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子3-5(NT3-5)。Trk由三个家庭成员TrkA、TrkB和TrkC组成，其结合并介导源自神经营养蛋白的信号转导。NGF活化TrkA，BDNF和NT-4/5活化TrkB，且NT3活化TrkC。已经表明Trk/神经营养蛋白途径的抑制剂在许多疼痛的临床前动物模型中是高度有效的。已经显示拮抗性NGF和TrkA抗体在炎性和神经性疼痛动物模型中和人临床试验中是有效的。参见Woolf,C.J.等人(1994)Neuroscience62,327-331；Zahn,P.K.等人(2004)J.Pain5,157-163；McMahon,S.B.等人,(1995)Nat.Med.1,774-780；Ma,Q.P.和Woolf,C.J.(1997)Neuroreport8,807-810；Shelton,D.L.等人(2005)Pain116,8-16；Delafoy,L.等人(2003)Pain105,489-497；Lamb,K.等人(2003)Neurogastroenterol.Motil.15,355-361；和Jaggar,S.I.等人(199)Br.J.Anaesth.83,442-448。通过小鼠中的基因破坏研究，发现TrkA-NGF相互作用对于参与介导胰腺癌的情况下的疼痛信号传导的某些外周神经元群体的存活是必需的-显示TrkA的表达的增加与疼痛信号传导的水平升高相关(Zhu等人,JournalofClinicaloncology,17:2419-2428(1999))。还在人骨关节炎软骨细胞中观察到NGF和TrkA的增加表达(Iannone等人,Rheumatology41:1413-1418(2002))。具体而言，已经表明抗-TrkA抗体和抗-NGF抗体在炎性和神经性疼痛的体内模型中是有效的镇痛剂。分别参见WO2006/131952、WO2005/061540、EP1181318和WO01/78698、WO2004/058184和WO2005/019266。还参见WO2004/096122和WO2006/137106，其描述了抗-TrkA抗体与阿片样物质镇痛剂组合用于治疗或预防疼痛的用途。可诱导正在增殖的成骨细胞的细胞凋亡的Trk抑制剂可用于治疗与骨重塑调节失衡相关的疾病，诸如骨质疏松症、类风湿关节炎和骨转移。已经观察到骨折的小鼠模型中的骨形成区域中的TrKA和TrkC受体的表达和几乎所有骨形成细胞中的NGF的定位(K.Asaumi,等人,Bone(2000)26(6)625-633)。还参见ExperOpin.Ther.Patents(2009)19(3)),WO2006/115452和WO2006/087538,WO6123113,WO10033941,WO10077680,WO2005110994,InvestigationalNewDrugs(2004),22,449-458和R.Tripathy,等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,3551-3555。如用关于成神经细胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer2003,3,203-216)、卵巢癌(Kruettgen等人,BrainPathology2006,16:304-310)、前列腺癌(Dionne等人,Clin.CancerRes.1998,4(8):1887-1898)、胰腺癌(Dang等人,JofGastroenterologyandHepatology2006,21(5):850-858)、大细胞神经内分泌肿瘤(Marchetti等人,HumanMutation2008,29(5),609-616)和结肠直肠癌(Bardelli,A.,Science2003,300,949)进行的研究所见的Trk的过表达、活化、扩增和/或突变和数种癌症之间的关联支持这样的推理：有效Trk抑制剂的治疗意义可远远延伸超出疼痛疗法。还参见WO2005/030128、WO2012158413、WO07013673、WO07025540、WO08052734、WO2012028579、WO2012159565、WO2012107434、WO2012003387、WO2010111653、WO2008124610、WO2004098518、EP1388341、WO2012028579、WO2008003770、WO2012161879、WO2012100223、WO2009046802、WO2009003999、WO2007042321、US2005143384、WO2009003998、WO2007069773、WO2005/030128、US2010120862。同样有希望的是Trk抑制剂在以下疾病的治疗中的效用：炎性肺病诸如哮喘(Freund-Michel,V；等人,Pharmacology&Therapeutics(2008),117(1),52-76)；间质性膀胱炎(HuVivianY；等人,JofUrology(2005,173(3),1016-21)；炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病(DiMola,F.F.,等人,Gut(2000),46(5),670-678)；和炎性皮肤病，诸如特应性皮炎(Dou,Y.C.,等人,ArchivesofDermatologicalResearch(2006),298(1),31-37)、湿疹和银屑病(Raychaudhuri,S.P.等人,JofInvestigativeDermatology(2004),122(3),812-819)。也已经显示神经营养蛋白/Trk途径的调节在神经退行性疾病包括多发性硬化、帕金森病和阿尔茨海默病的病因学中具有作用(Sohrabji,等人,Neuroendocrinology(2006),27(4),404-414)。因此，本专利技术的作为Trk抑制剂的化合物据信可用于治疗多种类型的急性和慢性疼痛，包括，但不限于，炎性疼痛、神经性疼痛和与癌症、外科手术和骨折相关的疼痛。所述化合物也可用于治疗癌症、炎症、神经退行性疾病和某些感染性疾病。专利技术概述本专利技术涉及以下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其可用作NGF驱动的生物应答的Trk激酶调节物(mediator)、TrkA以及其它Trk激酶的抑制剂。本专利技术进一步涉及针对NGF受体Trk激酶、特别是TrkA参与的疾病或病症而言治疗患者(优选人)的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中B选自具有至少一个氮杂原子的双环杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个Ra基团取代；R选自氢、OH或‑C1‑6烷基；R1和R5独立地选自氢、CN、OH、C1‑6烷基和卤素；R2和R4独立地选自氢、卤素、C1‑4卤代烷基、C1‑6烷基、(CHR)nC6‑10芳基和(CHR)nC5‑10杂环，所述烷基、芳基和杂环任选地被1至3个Ra基团取代，R3选自氢、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、‑OC1‑4卤代烷基和卤素；Ra选自‑CN、NO2、‑C1‑4卤代烷基、‑OC1‑4卤代烷基、‑C1‑6烷基、‑C1‑6烯基、‑C1‑6炔基、‑(CHR)nC6‑10芳基、‑(CHR)nC4‑10杂环、‑(CHR)nC(O)(CHR)nC4‑10杂环、‑O‑(CH2)nC6‑10芳基、‑O‑(CH2)nC4‑10杂环‑O‑、‑(CH2)nN(Rd)2、‑(CH2)nC(O)NH(CH2)nC4‑10杂环、SO2Rd、SO2N(Rd)2、‑C(O)CF3、COR、‑(CH2)n卤素、‑(CH2)nNHC(O)Rd、‑(CH2)nNHC(O)NHRd、‑(CH2)nNHC(O)ORd、‑(CHR)nC(O)N(Rd)2、‑O‑C1‑6烷基和‑OH，所述烷基、芳基和杂环任选地被1至3个Rb基团取代，其中当两个Rd基团被附接至氮原子时，它们可与该氮组合以形成任选地被1至3个Rf基团取代4‑8元杂环；Rb选自‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷基OR、‑C1‑4卤代烷基、‑(CH2)nC3‑6环烷基、‑(CH2)nN(Rd)2、‑(CH2)nORc、‑O‑、卤素、‑CN、S(O)(NH)Rg、‑SO2R、‑SO2N(Rd)2、‑O‑(CH2)nC4‑10杂环、‑(CH2)nC(O)N(Rd)2、‑(CH2)nNHC(O)Rd、‑C1‑6烷基N(Rd)2和卤素，所述环烷基任选地被1至3个Rf基团取代，且其中当两个Rd基团被附接至氮原子时，它们可与该氮组合以形成任选地被1至3个Rf基团取代4‑8元杂环；Rc选自氢、‑C1‑6烷基ORg、‑C1‑4卤代烷基和‑C1‑6烷基；Rd独立地选自氢、‑C1‑4卤代烷基、‑C1‑6烷基、‑(CH2)nNRfC4‑10杂环、‑(CH2)nC3‑6环烷基和‑(CH2)nC4‑10杂环，所述烷基、环烷基和杂环任选地被1至3个Rf基团取代；Rf选自氢、ORc、CN、‑N(Rc)2、C(O)N(Rg)2、C(O)C1‑6烷基、‑SO2Rg、‑O‑、‑C1‑6烷基SO2Rg、‑C1‑6烷基ORg、‑C1‑6烷基N(Rg)2，Rg选自氢和‑C1‑6烷基；且n表示0‑6。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.26 CN PCT/CN2014/0741431.式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中B选自具有至少一个氮杂原子的双环杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个Ra基团取代；R选自氢、OH或-C1-6烷基；R1和R5独立地选自氢、CN、OH、C1-6烷基和卤素；R2和R4独立地选自氢、卤素、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、(CHR)nC6-10芳基和(CHR)nC5-10杂环，所述烷基、芳基和杂环任选地被1至3个Ra基团取代，R3选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基和卤素；Ra选自-CN、NO2、-C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC4-10杂环、-(CHR)nC(O)(CHR)nC4-10杂环、-O-(CH2)nC6-10芳基、-O-(CH2)nC4-10杂环-O-、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nC(O)NH(CH2)nC4-10杂环、SO2Rd、SO2N(Rd)2、-C(O)CF3、COR、-(CH2)n卤素、-(CH2)nNHC(O)Rd、-(CH2)nNHC(O)NHRd、-(CH2)nNHC(O)ORd、-(CHR)nC(O)N(Rd)2、-O-C1-6烷基和-OH，所述烷基、芳基和杂环任选地被1至3个Rb基团取代，其中当两个Rd基团被附接至氮原子时，它们可与该氮组合以形成任选地被1至3个Rf基团取代4-8元杂环；Rb选自-C1-6烷基、-C1-6烷基OR、-C1-4卤代烷基、-(CH2)nC3-6环烷基、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nORc、-O-、卤素、-CN、S(O)(NH)Rg、-SO2R、-SO2N(Rd)2、-O-(CH2)nC4-10杂环、-(CH2)nC(O)N(Rd)2、-(CH2)nNHC(O)Rd、-C1-6烷基N(Rd)2和卤素，所述环烷基任选地被1至3个Rf基团取代，且其中当两个Rd基团被附接至氮原子时，它们可与该氮组合以形成任选地被1至3个Rf基团取代4-8元杂环；Rc选自氢、-C1-6烷基ORg、-C1-4卤代烷基和-C1-6烷基；Rd独立地选自氢、-C1-4卤代烷基、-C1-6烷基、-(CH2)nNRfC4-10杂环、-(CH2)nC3-6环烷基和-(CH2)nC4-10杂环，所述烷基、环烷基和杂环任选地被1至3个Rf基团取代；Rf选自氢、ORc、CN、-N(Rc)2、C(O)N(Rg)2、C(O)C1-6烷基、-SO2Rg、-O-、-C1-6烷基SO2Rg、-C1-6烷基ORg、-C1-6烷基N(Rg)2，Rg选自氢和-C1-6烷基；且n表示0-6。2.根据权利要求2所述的化合物，其中B选自未取代或取代的咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并噻二唑基、喹喔啉基。3.根据权利要求3所述的化合物，其中B是未取代或取代的咪唑并吡啶基或咪唑并嘧啶基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R4之一为氢且另一者为(CHR)nC5-10杂环，所述杂环任选地被1至3个Ra基团取代，且R3选自氢、CF3、OCF3、CH3、氯和氟。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2和R4的任选取代的杂环是含有一个或多个其中至少一者是氮的杂原子的五或六元环。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R4之一为氢且另一者选自任选取代的吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基。7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述杂环是任选取代的吡唑基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自氢、CF3、OCF3、CH3、氯和氟。9.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中B由结构式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)表示：其中：R6表示(CH2)nC6-10芳基或(CH2)nC5-10杂环，所述芳基和杂环任选地被1至3个Ra基团取代；且R7、R8、R9和R10独立地表示氢、卤素、CN、C1-6烷基、C(O)N(R)2、C(O)(CH2)nC5-10杂环、(CH2)nC6-10芳基或(CH2)nC5-10杂环，所述烷基、芳基和杂环任选地被1至3个Ra基团取代。10.根据权利要求9所述的化合物，其中B是分别由结构式(a)或(b)表示的咪唑并吡啶基或吲唑基。11.根据权利要求10所述的化合物，其中B是分别由结构式(a)或(b)表示的咪唑并吡啶基或吲唑基，R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、噁唑基...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·米切尔，M·E·弗雷利，A·J·库克，C·A·斯顿普，Y·H·陈，D·C·比肖氏，XF·张，C·C·麦科马斯，K·斯基里帕，M·麦克惠特，S·P·默塞尔，K·P·穆尔，P·刘，H·B·伍德，C·S·李，毛庆华，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US