用于神经轴突的髓鞘再生的6‑取代的雌二醇衍生物制造技术

本文公开了用下式的6‑取代的雌二醇化合物使轴突髓鞘再生的方法，所述方法可以用于治疗多种脱髓鞘性疾病。

【技术实现步骤摘要】
本分案申请是基于申请号为201280014512.2，申请日为2012年3月21日，专利技术名称为“用于神经轴突的髓鞘再生的6-取代的雌二醇衍生物”的原始中国专利申请的分案申请。本申请要求2011年3月21日提交的临时申请系列号61/454,873的优先权，其全部引入本文作为参考。专利
本专利技术涉及使用6-取代的雌二醇化合物和它们的可药用盐或前药使轴突髓鞘再生的方法。该方法可用于治疗脱髓鞘性疾病、例如多发性硬化。专利技术背景髓磷脂是包裹神经元的轴突的电绝缘材料，形成称为髓鞘的层。髓磷脂的主要目的是增加神经冲动向下传导至神经轴突的速度。通过增加穿过细胞膜的电阻，髓磷脂帮助防止电流离开轴突。神经脱髓鞘是特征为神经系统中髓磷脂蛋白减少的病症，且是多种神经变性自身免疫疾病的基础，所述神经变性自身免疫疾病为例如多发性硬化、实验性自身免疫性脑脊髓炎、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、进行性多灶性白质脑病、横贯性脊髓炎、吉兰巴雷综合征、脑桥中央髓鞘溶解症、阿尔茨海默病、进行性核上麻痹(progressivesupenuclearpalsy)、多灶性运动神经病(multifocualmotorneuropathy)，和脑白质营养不良例如肾上腺脑白质营养不良(ALD)、亚历山大病、卡纳范病(Canavandisease)、克拉伯病、异染性脑白质营养不良(MLD)、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、雷弗素姆病、科克因综合征(Cockaynesyndrome)、VanderKnapp综合征和泽尔韦格综合征。特别地，多发性硬化是最普通的脱髓鞘性疾病，在许多年轻的成年人中造成残疾。由于脱髓鞘和瘢痕形成，多发性硬化影响脑和脊髓中的神经细胞相互传导的能力。因此，罹患多发性硬化的人可以表现多种神经病学症状，包括知觉的变化例如敏感度或麻刺感的损失、肌无力、协调障碍和麻痹。疾病发生通常有两个阶段，复发期和慢性进行期。多发性硬化目前的治疗包括抗炎和免疫调节方法。然而，这两种方法只在疾病复发期部分有效，且在疾病的继发进行期只有一点效果乃至无效。最近，雌激素受体-β调节剂已显示减缓此类神经变性。Carswell,H.V.O.等,AJP-HeartCirc.Physiol.,2004,第287卷,1501-04；Crawford,D.K.等,Brain,2010,第133卷,2999-3016；Donzelli,A.等,J.Pharmacol.Sci.,2010,第114卷,158-167。因此，用于脱髓鞘性疾病的有效治疗的需要仍然存在。尤其是优选刺激内源性髓鞘形成和使轴突免于变性的化合物。专利
根据上文，本专利技术的一个目的是提供预防神经细胞的轴突的脱髓鞘和/或增强神经细胞的轴突的髓鞘再生的方法，所述方法包括将神经细胞与有效量的6-取代的雌二醇衍生物接触。本领域技术人员会明白本专利技术的一个或多个方面可以满足某些目的，而一个或多个其它的方面可以满足某些其他目的。每个目的可能不在其所有角度中同样应用于本专利技术的每一个方面。因此，就本专利技术任何一个方面而言，以下的目的可以以备选的方式考虑。因此，在本专利技术的一个方面中，本文公开的方法中使用的6-取代的雌二醇衍生物为式I化合物:其中\a\环选自R1、R2、R3和R4独立地是氢、C1-C6烷基、卤代、硫酸酯、葡糖苷酸(glucuronide)、-OH、大体积基团、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-N(CH2)n；磷酸酯基团和次膦酸酯基团；R11选自H、C1-C6烷基、卤素、硫酸酯、葡糖苷酸、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN-、-NHCN-、-CHO、＝CHOCH3、-COO盐、-OSO2烷基、-NH2和-NHCO(CH2)n；X选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、卤素、葡糖苷酸、-NH2、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN、-NHCN、-CHO、-COO盐、-OSO2烷基、-SH、-SCH3、-CH[(CH2)nCH3]COOCH3、-(CH2)mCOOCH3、-(CH2)m-O-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3、-(CH2)m-S-(CH2)nCH3、-(CH2)m-NH-(CH2)nCH3、-C2-C8烯基-O-(CH2)nCH3、-C2-C8烯基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8烯基-N-(CH2)nCH3、-C2-C8炔基-O-(CH2)nCH3、-C2-C8炔基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8炔基-N-(CH2)nCH3、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-O-NH2、-(CH2)m-S-NH2、-NH(CH2)mCH3、-NH(CH2)mOCH3、-NH(CH2)mCHOH-COOH、-N(CH3)2、-(CH2)m(NH)CH2OH、-NHCOOH、-(CH2)mNHCOOH、-NO2、-SCN、-SO2烷基、-B(OH)2、-(CH2)mN(CH3)-SO2-NH3、-(CH2)m-NH-SO2-NH2、-NHC(＝S)CH3和-NHNH2；Y选自氢、＝O、-OCO(C1-C20烷基)和-OH；且Z是H或甲基；其中m是0-20的整数，n是0-8的整数，----符号表示能在3和/或17位形成酮基的单键或双键；且符号表示任何类型的键，而不论立体化学如何；及所述化合物的相应的对映异构体、其它的立体化学异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体和可药用盐。在本专利技术的另一个方面，所述方法具体地提供了结合于雌激素受体-α(ER-α)和雌激素受体-β(ER-β)之一或二者的化合物。该方法可以包括启动、增强或增加涉及用于前体或祖细胞分化为形成髓磷脂的细胞的关键信号传导途径的RNA编码基因的基因转录。根据该概述和以下的某些实施方案的描述，本专利技术的其它目的、特征、益处和优势将是明显的，且其对于具有各种甾体化合物和相关的治疗方法知识的本领域技术人员将是显而易见的。根据上文，所述目的、特征、益处和优势将是明显的，正如将其与所附的实施例、数据、附图一起考虑或考虑并入本文的参考文献一样。附图简述图1显示用多种6-取代的雌二醇衍生物处理96小时后在小鼠培养物中分化的少突胶质细胞前体细胞(OPCs)的总数。图2描述了用10μM化合物21处理96小时后在小鼠培养物中的少突胶质细胞成熟；a)用阴性对照(DMSO)处理；b)用阳性对照(MEKi)处理；c)用化合物21处理。图3给出多种6-取代的雌二醇衍生物使OPCs分化为成熟的少突胶质细胞的能力与对照药物T3、CNTF和MEKi使OPCs分化为成熟的少突胶质细胞的能力的对比。图4描述了用化合物8处理后少突胶质细胞的代表性的过程延长。专利技术详述除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语具有本专利技术所属
的普通技术人员通常所理解的相同的含义并且应理解为具有下述含义。将本文涉及的所有公开文献和专利完整地引入本文作为参考。除非另有限定，否则涉及的具体化合物包括所有这类化合物的异构体形式，包括其外消旋和其它混合物。除非另有限定，否则涉及的具体化合物还包括例如本文所述的其离子、盐、溶剂化物(例如水合物)、被保护形式、前药和其它立体异构体。制备、纯化和/或处理活性化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
预防神经细胞的轴突的脱髓鞘和/或增强神经细胞的轴突的髓鞘再生的方法，所述方法包括将神经细胞与有效量的下式的6‑取代的雌二醇衍生物进行接触:其中a环选自R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1‑C6烷基、卤代、硫酸酯、葡糖苷酸、‑OH、大体积基团、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、‑N(CH2)n、磷酸酯基团和次膦酸酯基团；R11选自H、C1‑C6烷基、卤素、硫酸酯、葡糖苷酸、‑SO2NH2、‑COOH、‑CN、‑CH2CN‑、‑NHCN‑、‑CHO、＝CHOCH3、‑COO盐、‑OSO2烷基、‑NH2和‑NHCO(CH2)n；X选自C1‑C12烷基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、卤素、葡糖苷酸、‑NH2、‑SO2NH2、‑COOH、‑CN、‑CH2CN、‑NHCN、‑CHO、‑COO盐、‑OSO2烷基、‑SH、‑SCH3、‑CH[(CH2)nCH3]COOCH3、‑(CH2)mCOOCH3、‑(CH2)m‑O‑CH3、‑(CH2)m‑O‑(CH2)nCH3、(CH2)m‑S‑CH3、‑(CH2)m‑S‑(CH2)nCH3、‑(CH2)m‑NH‑(CH2)nCH3、‑C2‑C8烯基‑O‑(CH2)nCH3、‑C2‑C8烯基‑S‑(CH2)nCH3、‑C2‑C8烯基‑N‑(CH2)nCH3、‑C2‑C8炔基‑O‑(CH2)nCH3、‑C2‑C8炔基‑S‑(CH2)nCH3、‑C2‑C8炔基‑N‑(CH2)nCH3、‑(CH2)m‑OH、‑(CH2)m‑NH2、‑(CH2)m‑O‑NH2、‑(CH2)m‑S‑NH2、‑NH(CH2)mCH3、‑NH(CH2)mOCH3、‑NH(CH2)mCHOH‑COOH、‑N(CH3)2、‑(CH2)m(NH)CH2OH、‑NHCOOH、‑(CH2)mNHCOOH、‑NO2、‑SCN、‑SO2烷基、‑B(OH)2、‑(CH2)mN(CH3)‑SO2‑NH3、‑(CH2)m‑NH‑SO2‑NH2、‑NHC(＝S)CH3和‑NHNH2；Y选自H、＝O、‑OCO(C1‑C20烷基)和‑OH；Z选自H和甲基；m是0‑20的整数；n是0‑8的整数；符号各自独立地表示能在3或17位形成酮基的单键或双键；且符号表示任何类型的键，而不论立体化学如何；及所述化合物的相应的对映异构体、其它的立体化学异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体和可药用盐。...

【技术特征摘要】
2011.03.21 US 61/454,8731.预防神经细胞的轴突的脱髓鞘和/或增强神经细胞的轴突的髓鞘再生的方法，所述方法包括将神经细胞与有效量的下式的6-取代的雌二醇衍生物进行接触:其中\a\环选自R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-C6烷基、卤代、硫酸酯、葡糖苷酸、-OH、大体积基团、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-N(CH2)n、磷酸酯基团和次膦酸酯基团；R11选自H、C1-C6烷基、卤素、硫酸酯、葡糖苷酸、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN-、-NHCN-、-CHO、＝CHOCH3、-COO盐、-OSO2烷基、-NH2和-NHCO(CH2)n；X选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、卤素、葡糖苷酸、-NH2、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN、-NHCN、-CHO、-COO盐、-OSO2烷基、-SH、-SCH3、-CH[(CH2)nCH3]COOCH3、-(CH2)mCOOCH3、-(CH2)m-O-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3、-(CH2)m-S-(CH2)nCH3、-(CH2)m-NH-(CH2)nCH3、-C2-C8烯基-O-(CH2)nCH3、-C2-C8烯基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8烯基-N-(CH2)nCH3、-C2-C8炔基-O-(CH2)nCH3、-C2-C8炔基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8炔基-N-(CH2)nCH3、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-O-NH2、-(CH2)m-S-NH2、-NH(CH2)mCH3、-NH(CH2)mOCH3、-NH(CH2)mCHOH-COOH、-N(CH3)2、-(CH2)m(NH)CH2OH、-NHCOOH、-(CH2)mNHCOOH、-NO2、-SCN、-SO2烷基、-B(OH)2、-(CH2)mN(CH3)-SO2-NH3、-(CH2)m-NH-SO2-NH2、-NHC(＝S)CH3和-NHNH2；Y选自H、＝O、-OCO(C1-C20烷基)和-OH；Z选自H和甲基；m是0-20的整数；n是0-8的整数；符号各自独立地表示能在3或17位形成酮基的单键或双键；且符号表示任何类型的键，而不论立体化学如何；及所述化合物的相应的对映异构体、其它的立体化学异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体和可药用盐。2.根据权利要求1的方法，其中\a\环是Y是–OH；Z是甲基；R11是H；R4选自H、卤代和C1-C6烷基；R1和R2独立地选自H、-OH和卤代；R3选自H、卤代和–OH；m是1-12的整数；且n是0-4的整数。3.根据权利要求2的方法，其中X选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、-(CH2)m-O-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3和-(CH2)m-S-(CH2)nCH3。4.根据权利要求1的方法，其中化合物选自(6S,8R,9S,13S,14S)-3-羟基-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,15,16-八氢-6H-环戊二烯并[a]菲-17(14H)-酮；(6R,8R,9S,13S,14S)-3-羟基-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,15,16-八氢-6H-环戊二烯并[a]菲-17(14H)-酮；(6S,8R,9S,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6S,8R,9S,10R,13S,14S)-17-羟基-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮；(6R,8R,9S,10R,13S,14S)-17-羟基-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮；(6S,8R,9S,13S,14S)-6-(羟基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(羟基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-((氨基氧基)甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6S,8R,9S,13S,14S)-6-((氨基氧基)甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-((氨基氧基)甲基)-17-羟基-13-甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮；(6S,8R,9S,13S,14S)-6-((氨基氧基)甲基)-17-羟基-13-甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(((甲氧基甲基)氨基)甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6S,8R,9S,13S,14S)-6-(((甲氧基甲基)氨基)甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；1-((((6R,8R,9S,13S,14S)-3,17-二羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-6-基)甲基)氨基)丙-2-酮；1-((((6S,8R,9S,13S,14S)-3,17-二羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-6-基)甲基)氨基)丙-2-酮；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6S,8R,9S,13S,14S)-6-(2-甲氧基乙基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(4-甲氧基丁基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(6-甲氧基己基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(6-甲氧基辛基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-3-羟基-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-17-基硬脂酸酯；(6R,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3,17(6H)-二酮；(6S,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3,17(6H)-二酮；(6R,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6S,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6S,8R,9S,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基硫酸氢酯；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基硫酸氢酯；(6R,8R,9S,13S,14S)-13-甲基-6-(4-丙氧基丁基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-13-甲基-6-(5-乙氧基戊基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；和(6R,8S,9S,14S,17S)-6-(甲氧基甲基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇。5.根据权利要求4的方法，其中化合物选自(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇和(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(6-甲氧基己基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇。6.在受试者中治疗脱髓鞘性障碍的方法，所述方法包括:(i)向受试者施用有效量的下式的6-取代的雌二醇衍生物:其中\a\环选自R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-C6烷基、卤代、硫酸酯、葡糖苷酸、-OH、大体积基团、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-N(CH2)n、磷酸酯基团和次膦酸酯基团；R11选自H、C1-C6烷基、卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·G·雅格尔，S·奈，
申请(专利权)人：安德斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US